Środki pomocnicze pozwalające na identyfikację różnych postaci zespołów nawracającej gorączki

W rozpoznawaniu różnych postaci PFS może być pomocnych wiele objawów klinicznych:

  • Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) zwykle występuje u pacjentów, którzy wywodzą się z krajów basenu Morza Śródziemnego, i objawia się wysypką rumieniowatą zlokalizowaną przeważnie na kończynach dolnych w przeciwieństwie do innych PFS, w których obserwuje się bardziej uogólnione zajęcie skóry.
  • Zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pojawia się prawie zawsze w dzieciństwie. Objawami przemawiającymi za jego rozpoznaniem są wymioty i biegunka, którym towarzyszy limfadenopatia, a szczepienia są czynnikiem wyzwalającym napady.
  • U pacjentów z TRAPS może występować charakterystyczny obrzęk w okolicy oczodołowej, jak również bóle mięśni, stawów, głowy, brzucha i bóle w klatce piersiowej.
  • Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno (FCAS), zespół Muckle’a-Wellsa (MWS) i noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa (NOMID)/przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt (CINCA) mają wiele wspólnych cech, lecz także pewne charakterystyczne objawy kliniczne. Wymienione jednostki chorobowe stanowią właściwie kontinuum zespołów nawracającej gorączki związanych z kriopiryną, czyli CAPS: FACS mają łagodny przebieg, CINCA/NOMID ciężki, zaś MWS pośredni.
    – Prawie u wszystkich pacjentów z CAPS w jakimś okresie wystąpi pokrzywkopodobna wysypka skórna oraz neurologiczno-mięśniowo-szkieletowe objawy o różnorodnym nasileniu.
    – W przypadku FACS wystąpienie objawów zwykle jest poprzedzone ekspozycją na zimno, a poza skórnymi zmianami wysypkowymi może również pojawić się zapalenie spojówek, gorączka i bóle stawów.
    – U pacjentów z MWS stwierdza się wymienione wyżej objawy, a także wiele cięższych, jak zapalenie stawów i głuchota czuciowo-nerwowa, które zwykle pojawiają się samoistnie.
    – Pacjenci z CINCA/NOMID należą do grupy najciężej chorych i zazwyczaj występują u nich charakterystyczne powikłania przedstawione w tabeli 2.

Amyloidoza AA [postać amyloidozy związanej z występowaniem surowiczego amyloidu A (SAA – serum amyloid A)] jest częstym ciężkim powikłaniem spotykanym u pewnego odsetka pacjentów z PFS. W niektórych zespołach nawracającej gorączki amyloidoza występuje częściej niż w innych (tab. 2). Zapobieganie temu powikłaniu wymaga wczesnego rozpoznania i rygorystycznej kontroli ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Do wczesnego wykrywania amyloidozy można wykorzystać scyntygrafię z podaniem surowiczego amyloidu P (SAP [serum amyloid P]), zaś stężenie SAA może posłużyć jako parametr prognostyczny rozwoju amyloidozy tkankowej (stężenie <10 mg/l wiąże się ze znamiennie niższym ryzykiem), jak również do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Tam, gdzie nie można wykonać oznaczeń stężenia SAA, za substytut może posłużyć oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein).

Badania i diagnostyka różnicowa

Brak dokładnych danych na temat zapadalności na zespół nawracającej gorączki w Wielkiej Brytanii nie jest znana, lecz uważa się, że poza jednym wyjątkiem – rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, występującej z dużą częstością w pewnych grupach imigrantów – zachorowania zdarzają się bardzo rzadko. Dlatego też rozpoznanie zespołu nawracającej gorączki w dużym stopniu zależy od doświadczenia lekarza oraz podejrzeń na podstawie obrazu klinicznego, a – o ile to możliwe – w celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania genetyczne.

Żadne z rutynowych badań laboratoryjnych nie jest szczególnie pomocne w diagnostyce różnicowej różnych typów zespołu nawracającej gorączki. Często w okresie występowania objawów stwierdza się podwyższone wartości wskaźników stanu zapalnego (OB, CRP, ocena ilościowa neutrofilów w morfologii), lecz markery te nie są swoiste dla tych stanów. Ich podwyższone wartości można również zaobserwować między okresami zaostrzeń u bezobjawowych pacjentów, co może wskazywać na subkliniczne utrzymywanie się stanu zapalnego. Jest to ważny czynnik ryzyka rozwoju układowej amyloidozy.

W zespole zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pomiar stężenia IgD w surowicy ma ograniczoną wartość diagnostyczną z powodu małej czułości i swoistości tego badania.18 Badanie stężenia kwasu mewalonowego w moczu może być bardziej przydatne, ponieważ podczas napadów gorączki obserwuje się zwiększone stężenie tego związku.

Inne rutynowe badania powinny być ukierunkowane na wykluczenie utajonych ognisk zakażenia, nowotworów i chorób autoimmunologicznych, które występują zdecydowanie częściej niż zespół nawracającej gorączki i zwykle uwzględnia się je w diagnostyce różnicowej PFS.

Ważnymi jednostkami chorobowymi, które mogą naśladować PFS, są zespół nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła oraz limfadenopatii szyjnej (PFAPA – periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenopathy), który jednak nie ma ewidentnego podłoża genetycznego, oraz zespół Schnitzlera, który z kolei wiąże się z inną patologią. Zespół PFAPA jest zwykle samoograniczającą się chorobą wieku dziecięcego, choć ostatnio opisano jego występowanie również u dorosłych.19 Zespół Schnitzlera jest bardzo rzadką chorobą występującą u dorosłych, która charakteryzuje się obecnością monoklonalnej makroglobulinemii IgM bez towarzyszących cech choroby limfoproliferacyjnej. U pacjentów występuje przewlekła pokrzywka, gorączka, bóle kości, limfadenopatia i hiperostoza.20

Proponowano różne algorytmy ułatwiające rozpoznawanie PFS. Mogą one pomóc uczulić lekarzy na występowanie zespołu nawracającej gorączki, ale pacjenci powinni być kierowani do lekarzy, którzy specjalizują się w tych chorobach, w celu przeprowadzenia dalszych badań i ustalenia ostatecznego rozpoznania.

Leczenie (tab. 3)

Tabela 3. Metody leczenia zespołów nawracającej gorączki

Opcje terapeutyczne

Zespół nawracającej gorączki

Leczenie z wyboru

Terapie opcjonalne

FMF

Kolchicyna

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie w przypadku przedłużających się bólów mięśniowych, w niektórych przypadkach skuteczna jest anakinra

HIDS

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie, inhibitor IL-1 (anakinra) w czasie napadów

Pojedyncze doniesienia na temat leczenia inhibitorami TNF (etanercept), statyny nie są skuteczne

TRAPS

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, podawane w sposób przerywany w przypadku rzadko występujących napadów gorączki, inhibitor TNF (etanercept) lub anakinra

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, długodziałające leki biologiczne – inhibitory IL-1
– rylonacept lub kanakinumab,
inhibitor IL-6 – tocylizumab

CAPS:

FCAS

MWS

CINCA/NOMID

Któryś z wybiórczych inhibitorów
IL-1 – anakinra, rylonacept lub kanakinumab

Rzadko prawdziwe niepowodzenie stosowania leków I rzutu

NAPS12

Leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, anakinra

Nieznane

CAPS – (cryopyrin associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z kriopiryną; CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) – przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt; FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) – zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno; FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska; HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome) – zespół zwiększonego stężenia IgD; MWS (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa; NAPS12 (NLRP12-associated periodic syndrome) – zespół nawracającej gorączki spowodowany występowaniem genu NLRP12; NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa; TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z receptorem TNF

U większości pacjentów z zespołem nawracającej gorączki pewne korzyści przynosi stosowanie glikokortykosteroidów ugólnoustrojowo, ale leki te nie są w pełni skuteczne, a profil działań niepożądanych tych preparatów wyklucza ich długotrwałe stosowanie. Kolchicyna działa szybko i jest wyjątkowo skuteczna w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, lecz nie znajduje zastosowania w leczeniu innych postaci PFS. Fakt ten może być pomocny w różnicowaniu tych chorób.

Leki biologiczne jak etanercept, który blokuje działanie TNF, mogą być skuteczne w leczeniu TRAPS. Należy jednak unikać infliksymabu, gdyż może on paradoksalnie powodować zagrażające życiu uaktywnienie się TRAPS.21 Blokowanie działania IL-1 za pomocą któregoś z wielu dostępnych leków biologicznych nie tylko spowodowało zmianę leczenia CAPS, ale potwierdziło immunopatogenetyczne podłoże choroby. Poza CAPS wybiórcze blokowanie czynności IL-1 jest coraz powszechniej stosowane w leczeniu zespołu zwiększonego stężenia IgD (HIDS) i TRAPS.22

Podziękowania

Autorzy dziękują P.W. za zgodę na wykorzystanie informacji medycznych przedstawionych w artykule.

Piśmiennictwo:

1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.

2. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med 2006;3:e297.

3. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell 1997;90:797-807.

4. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.

5. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22:178-81.

6. Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7.

7. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5.

8. Dodé C, Le Duc N, Cuisset L, et al. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes. Am J Hum Genet 2002;70:1498-506.

9. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203.

10. Jeru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1614-19.

11. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37.

12. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008;58:2443-52.

13. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25.

14. Churchman SM, Church LD, Savie S, et al. A novel TNFRSF1A splice mutation associated with increased nuclear factor kappaB (NFkappaB) transcription factor activation in patients with tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS). Ann Rheum Dis 2008;67:1589-95.

15. Hoffman HM, Simon A. Recurrent febrile syndromes: what a rheumatologist needs to know. Nat Rev Rheumatol 2009;5:249-56.

16. Henderson C, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: new insights into clinical aspects and pathogenesis. Curr Opin Rheumatol 2010;22:567-78.

17. Ben-Zvi I, Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol 2011;7:105-12.

18 Ammouri W, Cuisset L, Rouaghe B, et al. Diagnostic value of serum immunoglobulinaemia D level in patients with a clinical suspicion of hyper IgD syndrome. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1597-600.

19. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008;10:358-60.

20. Soubrier M. Schnitzler syndrome. Joint Bone Spine 2008;75:263-6.

21. Nedjai B, Hitman GA, Quillinan N, et al. Proinflammatory action of the antiinflammatory drug infliximab in tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2009;60:619-25.

22. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.

Komentarz

Zespół nawracającej gorączki (PFS – periodic fever syndrome) można podejrzewać u osób (najczęściej u dzieci, rzadziej u dorosłych), u których okresowo dochodzi do samoistnego wzrostu temperatury ciała, niemającego związku z zakażeniem wirusowym, bakteryjnym lub inną chorobą, przy czym objaw ten pojawia się od wielu miesięcy lub lat i trwa zwykle do 7 dni. U takich pacjentów należy przede wszystkim wykluczyć nietypowo przebiegające zakażenie, chorobę nowotworową lub autoimmunizacyjną, a w dalszej kolejności ukierunkować diagnostykę na PFS.

Podjęty przez autorów temat nie jest powszechnie znany, co powoduje, że w Polsce większość ośrodków nie jest przygotowana do diagnozowania tej rzadkiej grupy schorzeń. Diagnostyka i leczenie PFS powinny być prowadzone w specjalistycznych ośrodkach immunologii klinicznej. Pacjenci cierpiący na PFS są błędnie leczeni lekami przeciwbakteryjnymi, przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi, a uzyskana samoistna poprawa jest postrzegana zarówno przez pacjentów, jak i samych lekarzy jako efekt stosowanej terapii.

Zespół nawracającej gorączki zalicza się do atypowych zespołów autoimmunizacyjnych, w których etiopatogenezie biorą udział nieswoiste mechanizmy układu odpornościowego, natomiast nie biorą udziału ani autoprzeciwciała, ani autoreaktywne limfocyty T, a więc mechanizmy związane z odpornością swoistą (nabytą). Zidentyfikowano ponad 770 różnych mutacji, które powodują wystąpienie poszczególnych typów PFS. Choroby te, dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub autosomalny recesywny, powodują zaburzenia syntezy białek istotnych w regulacji mechanizmów odporności nieswoistej (głównie cytokin prozapalnych – IL-1 i TNF).

Autorzy wyjaśnili różnicę pomiędzy chorobami zaliczanymi do PFS a klasycznymi schorzeniami autoimmunizacyjnymi i przedstawili cechy kliniczne zespołów, mające na celu ułatwienie rozpoznania w codziennej praktyce.

Diagnostykę należy prowadzić w oparciu o wywiad chorobowy, rodzinny i dokładne badanie przedmiotowe. Badania laboratoryjne i obrazowe mają zastosowanie w celu wykluczenia procesu rozrostowego, chorób z autoagresji i przewlekłych zakażeń. Ważną przyczyną gorączek są również leki: stosowane w leczeniu zakażeń, leki przeciwhistaminowe, przeciwpadaczkowe, salicylany, leki antyarytmiczne oraz przeciwtarczycowe, a także psychoaktywne substancje uzależniające. Wszystkie wymienione stany i substancje chemiczne należy rozważyć w diagnostyce różnicowej, aby uniknąć pomyłek.

Jakie objawy, oprócz nawracających gorączek, powinny skłonić lekarza do zlecenia badań molekularnych, które jako jedyne są pomocne w rozpoznaniu któregoś z zespołów nawracającej gorączki? Przede wszystkim są to: wysypka o podłożu rumieniowym, dreszcze, bóle głowy, przewlekłe zmęczenie, bóle brzucha lub zlokalizowane w obrębie klatki piersiowej o nieustalonej etiologii, bóle stawów, zlokalizowane bóle mięśniowe, zapalenie spojówek, limfadenopatia szyjna, aftowe zapalenie jamy ustnej, rzadziej splenomegalia i obrzęk moszny. Nieswoiste wykładniki stanu zapalnego, takie jak podwyższone wartości OB, zwiększone stężenie CRP, neutrofilia wraz ze stężeniem IgD >100 j.m./ml lub wzrost stężenia IgA powyżej 80% wartości prawidłowych przy obecności objawów mogą również sugerować jedną z postaci PFS, jaką jest zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS – hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome).

W tym miejscu warto skupić się na zespole nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła oraz limfadenopatii szyjnej (PFAPA – periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenopathy). Zespół ten jest nietypowy, przez autorów komentowanego artykułu niezaliczany do PFS, gdyż nie stwierdzono monogenowej przyczyny jego powstania, zatem nawet badanie molekularne nie będzie w stanie go potwierdzić. Autorzy bazy UpToDate (2012 r.), powołując się na dane National Institutes of Health (NIH), Autoimmune Diseases CoordinatingCommittee (ADCC), klasyfikują PFAPA jako PFS. Jednym z kryteriów diagnostycznych jest szybka reakcja na podanie prednizonu. Wykazano podwyższone wartości niektórych cytokin prozapalnych, np. IFN-γ, TNF-α, IL-6 i IL-18, podczas epizodu gorączki.

Po wykonaniu badań molekularnych należy rozważyć terapię, pamiętając jednak, że zasadniczo rokowanie w PFS jest dobre. Najpoważniejszą konsekwencją jest amyloidoza układowa, dotykająca w przypadku zespołu nawracającej gorączki związanego z receptorem TNF (TRAPS – tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) i rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF – familial Mediterranean fever) około 25% chorych. Warto podkreślić, że wraz z wiekiem nasilenie objawów z reguły słabnie. Leczenie jest najczęściej objawowe i powinno być uzależnione od ostatecznego rozpoznania rodzaju PFS, gdyż nie w każdym jest korzystny ten sam lek. Niekiedy działania niepożądane przewyższają korzyści płynące z terapii. Leczenie powinno być bezpieczne dla chorego i ukierunkowane na łagodzenie dolegliwości. Najczęściej zatem zaleca się przyjmowanie leków przeciwgorączkowych (paracetamol) lub przeciwzapalnych (ibuprofen) i glikokortykosteroidów. W przypadku udowodnienia patomechanizmu związanego z IL-1 lub TNF stosuje się leki blokujące działanie tych cytokin: inhibitory IL-1 (anakinra) lub inhibitory TNF (entanercept). Podejmowane są próby ustalenia standardów terapii PFS, jednak – ze względu na to, że zespół ten występuje rzadko i badania kliniczne są niezwykle trudne do wykonania – leczenie powinno być zindywidualizowane.

Piśmiennictwo:

1. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007;86:26.

2. Antón-Martín P, Ortiz Movilla R, Guillén Martín S, et al. PFAPA syndrome in siblings. Is there a genetic background? Eur J Pediatr 2011;170:1563.

3. Stojanov S, Lapidus S, Chitkara P, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:7148.

4. Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, et al. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467.

5. Simon A, Park H, Maddipati R, et al. Concerted action of wild-type and mutant TNF receptors enhances inflammation in TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:9801.

Do góry