Dostęp Otwarty

Program edukacyjny: hipertensjologia

Inhibitory reniny – nowe leki w terapii nadciśnienia tętniczego

Helmy M. Siragy, MD

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of Virginia Health System, Charlottesville, USA

Renin Inhibition: A New Modality for Hypertension Management Current Hypertension Reports 2007, 9:291-294

Tłum. dr n. med. Sławomir Katarzyński

Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. Andrzeja Januszewicza

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: Hel­my M. Si­ra­gy, MD, Di­vi­sion of En­do­cri­no­lo­gy and Me­ta­bo­lism, De­part­ment of Me­di­ci­ne, PO Box 801409, Uni­ver­si­ty of Vir­gi­nia He­alth Sys­tem, Char­lot­te­svil­le, VA 22908-1409, USA. E­-ma­il: hms7a@vir­gi­nia.edu

W SKRÓ­CIE

Re­ni­na to en­zym, któ­ry ka­ta­li­zu­je pierw­szą – kon­tro­lu­ją­cą tem­po po­zo­sta­łych – re­ak­cję prze­kształ­ce­nia an­gio­ten­sy­no­ge­nu w an­gio­ten­sy­nę I, a przez to wpły­wa na wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II. Ha­mo­wa­nie ak­tyw­no­ści ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na (RAS) wyko­rzy­stu­je się w le­cze­niu wie­lu cho­rób ukła­du krą­że­nia. Za­pew­nie­nie od­po­wied­niej kon­tro­li wciąż jed­nak stwa­rza trud­no­ści i wy­ma­ga jed­no­cze­sne­go po­da­wa­nia kil­ku le­ków. Sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów RAS nie po­wstrzy­mu­je cał­ko­wi­cie wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, za­tem wciąż mo­że ona przy­czy­niać się do roz­wo­ju po­wi­kłań na­rzą­do­wych. Już od 20 lat ku­szą­cą me­to­dą cał­ko­wi­te­go blo­ko­wa­nia RAS wy­da­je się ha­mo­wa­nie ak­tyw­no­ści re­ni­ny. Nie­daw­no do­pusz­czo­no do sto­so­wa­nia ali­ski­ren, pierw­szy lek na­le­żą­cy do no­wej kla­sy środ­ków prze­ciw­nad­ci­śnie­nio­wych – in­hi­bi­to­rów re­ni­ny. W ba­da­niach kli­nicz­nych wy­ka­za­no, że lek ten sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem, in­hi­bi­to­ra­mi ACE lub sar­ta­na­mi zna­czą­co ob­ni­ża ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Trwa­ją ba­da­nia oce­nia­ją­ce przy­dat­ność in­hi­bi­to­rów re­ni­ny w te­ra­pii cho­rób ne­rek i ser­ca.

Wpro­wa­dze­nie

Small 1871

Ry­ci­na 1. Sche­mat przed­sta­wia­ją­cy układ re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na, czyn­ni­ki po­bu­dza­ją­ce wy­twa­rza­nie i ak­ty­wa­cję re­ni­ny oraz blo­ku­ją­ce re­cep­to­ry AT1 (krót­ka pę­tla ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go)

Re­ni­na, na­le­żą­ca do gru­py pro­te­az aspa­ra­gi­nia­no­wych, wy­twa­rza­na jest głów­nie przez ko­mór­ki przy­kłę­busz­ko­we w ner­kach w po­sta­ci nie­ak­tyw­nej, okre­śla­nej mia­nem pro­re­ni­ny. Jej wy­dzie­la­nie wzra­sta pod wpły­wem sty­mu­la­cji przez czyn­ni­ki, jak: ma­łe spo­ży­cie so­du, hi­po­wo­le­mia, hi­po­ka­lie­mia, zwięk­szo­na ak­tyw­ność współ­czul­ne­go ukła­du ner­wo­we­go (głów­nie w wy­ni­ku ak­ty­wa­cji re­cep­to­rów β-ad­re­ner­gicz­nych) oraz pod­wyż­szo­ne stę­że­nie pro­sta­glan­dy­ny E2 i I2. Prze­kształ­ce­nie pro­re­ni­ny w re­ni­nę (ak­tyw­ną po­stać) za­cho­dzi pod wpły­wem ob­ni­żo­ne­go pH, ni­skiej tem­pe­ra­tu­ry i en­zy­mów, ta­kich jak ka­li­kre­ina, tryp­sy­na, pla­zmi­na i ka­tep­sy­na D.1 Czą­stecz­ka re­ni­ny skła­da się z dwóch ho­mo­lo­gicz­nych pła­tów roz­dzie­lo­nych szcze­li­ną, w któ­rej znaj­du­je się miej­sce ak­tyw­ne ka­ta­li­tycz­nie. Je­dy­ną zna­ną for­mą ak­tyw­no­ści pro­te­oli­tycz­nej te­go en­zy­mu jest wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny I z pre­kur­so­ra – an­gio­ten­sy­no­ge­nu, co w kon­se­kwen­cji pro­wa­dzi do wzro­stu wy­dzie­la­nia an­gio­ten­sy­ny II, któ­ra ma wła­ści­wo­ści na­czy­nio­ru­cho­we. W nor­mal­nych wa­run­kach zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II po­przez sty­mu­la­cję re­cep­to­rów ty­pu 1 dla an­gio­ten­sy­ny ha­mu­je wy­dzie­la­nie re­ni­ny, two­rząc krót­ką pę­tlę ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go (ryc. 1).

Small ryc 2 opt

Ry­ci­na 2. Struk­tu­ra molekularna ludz­kiej re­ni­ny

W ukła­dzie krą­że­nia wy­stę­pu­je przede wszyst­kim ak­tyw­na re­ni­na. Cza­sem jed­nak stwier­dza się pod­wyż­szo­ne stę­że­nie pro­re­ni­ny we krwi, np. u cho­rych na cu­krzy­cę2 z po­wi­kła­nia­mi mi­kro­na­czy­nio­wy­mi. Re­ni­na ma zło­żo­ną struk­tu­rę. W skład czą­stecz­ki wcho­dzi du­ża hy­dro­fo­bo­wa ni­sza z do­dat­ko­wym za­głę­bie­niem S3sp (ryc. 2) i ru­cho­mym fał­dem przy­kry­wa­ją­cym szcze­li­nę za­wie­ra­ją­cą miej­sce ak­tyw­ne ka­ta­li­tycz­nie. Wy­ni­ki pierw­szych ba­dań wska­zy­wa­ły, że pod­wyż­szo­ne stę­że­nie re­ni­ny jest po­wią­za­ne z ry­zy­kiem in­cy­den­tów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.3 U cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym i z pod­wyż­szo­nym oso­czo­wym stę­że­niem te­go en­zy­mu ob­ser­wo­wa­no nie­za­leż­nie od wy­stę­po­wa­nia in­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go zwięk­szo­ne ry­zy­ko za­wa­łu ser­ca. Przyj­mu­je się, że wyż­sze stę­że­nie re­ni­ny sprzy­ja wy­twa­rza­niu an­gio­ten­sy­ny II, któ­ra od­gry­wa klu­czo­wą ro­lę w utrzy­ma­niu ho­me­osta­zy pły­no­wej i elek­tro­li­to­wej. Jest nie tyl­ko sil­nym czyn­ni­kiem na­czy­nio­skur­czo­wym, ale zwięk­sza­jąc agre­ga­cję pły­tek i wy­twa­rza­nie in­hi­bi­to­ra­-1 ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu, uczest­ni­czy też w krzepnięciu krwi, wpły­wa po­nad­to na pro­ce­sy za­pal­ne i wy­twa­rza­nie ma­cie­rzy ze­wną­trz­ko­mór­ko­wej, po­bu­dza współ­czul­ny układ ner­wo­wy, in­du­ku­je dys­funk­cję śród­błon­ka, stres oksy­da­cyj­ny oraz uwal­nia­nie hor­mo­nów wpły­wa­ją­cych na ak­tyw­ność na­czyń, ta­kich jak al­do­ste­ron i en­do­te­li­na 1. Wy­ka­za­no, że in­ak­ty­wa­cja en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go an­gio­ten­sy­nę po­wo­du­je po­cząt­ko­wo zmniej­sze­nie wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, póź­niej do­cho­dzi jed­nak do zja­wi­ska od­bi­cia, czy­li wzro­stu jej stę­że­nia mi­mo cią­głe­go sto­so­wa­nia in­hi­bi­to­rów ACE. Dzie­je się tak dla­te­go, że ist­nie­je al­ter­na­tyw­ny, nie­za­leż­ny od en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go an­gio­ten­sy­nę szlak wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, ka­ta­li­zo­wa­ny przez chy­ma­zę. Rów­nież an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny wy­wo­łu­ją kom­pen­sa­cyj­ny wzrost stę­że­nia an­gio­ten­sy­ny II. Mo­że to tłu­ma­czyć, dla­cze­go wspo­mnia­ne le­ki tyl­ko spo­wal­nia­ją roz­wój po­wi­kłań na­rzą­do­wych, a nie eli­mi­nu­ją ich cał­ko­wi­cie. Bez­po­śred­nie in­hi­bi­to­ry re­ni­ny umoż­li­wia­ją naj­peł­niej­sze za­blo­ko­wa­nie ak­tyw­no­ści RAS i stwa­rza­ją szan­sę dal­sze­go zmniej­sze­nia czę­sto­ści po­wi­kłań oraz zgo­nów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.

Hi­sto­ria bez­po­śred­nich in­hi­bi­to­rów re­ni­ny

Small 1803

Ry­ci­na 3. Budowa che­micz­na nie­któ­rych bez­po­śred­nich in­hi­bi­to­rów reniny

Small 2306

Ry­ci­na 4. Struk­tu­ra kry­sta­licz­na kom­plek­su re­ni­na­-ali­ski­ren

Ak­tyw­ność en­zy­ma­tycz­na re­ni­ny jest swo­ista ga­tun­ko­wo, ludz­ki en­zym nie prze­kształ­ca bo­wiem an­gio­ten­sy­ny I w an­gio­ten­sy­nę II u szczu­rów. Utrud­nia to ba­da­nia nad ludz­ką re­ni­ną, któ­re moż­na pro­wa­dzić tyl­ko na na­czel­nych oraz szczu­rach trans­ge­nicz­nych, z ge­na­mi ludz­kiej re­ni­ny i an­gio­ten­sy­no­ge­nu. O zna­cze­niu re­ni­ny w roz­wo­ju nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go świad­czy to, że po­da­nie prze­ciw­ciał swo­istych dla te­go en­zy­mu wy­wo­łu­je spa­dek ci­śnie­nia.4 Pierw­sze in­hi­bi­to­ry re­ni­ny5-8 sku­tecz­nie ha­mo­wa­ły jej ak­tyw­ność i zmniej­sza­ły ci­śnie­nie tęt­ni­cze.9 Głów­ną prze­szko­dę w dal­szym roz­wo­ju tych le­ków sta­no­wił jed­nak fakt, że by­ły to pep­ty­dy, co unie­moż­li­wia­ło ich do­ust­ne sto­so­wa­nie i ogra­ni­cza­ło moż­li­wo­ści wy­ko­rzy­sta­nia. W ostat­nim dzie­się­cio­le­ciu opra­co­wa­no do­ust­ne le­ki ha­mu­ją­ce ak­tyw­ność re­ni­ny.5,10 Cha­rak­te­ry­zu­ją się one jed­nak ni­ską bio­do­stęp­no­ścią, są sła­bo wchła­nia­ne z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, ma­ją sła­be dzia­ła­nie hi­po­ten­syj­ne i krót­ki czas pół­tr­wa­nia, co zmniej­sza ich atrak­cyj­ność (ryc. 3). Na po­cząt­ku 2007 r. w USA je­den z ta­kich in­hi­bi­to­rów re­ni­ny – ali­ski­ren – ja­ko pierw­szy przed­sta­wi­ciel gru­py zo­stał do­pusz­czo­ny do sto­so­wa­nia w te­ra­pii nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. W spo­sób wy­so­ce wy­biór­czy wią­że się on ści­śle z miej­scem ak­tyw­nym ka­ta­li­tycz­nie w czą­stecz­ce ludz­kiej re­ni­ny (ryc. 4),11 ha­mu­jąc ak­tyw­ność en­zy­mu.5,10 Jest bar­dzo sil­nym in­hi­bi­to­rem ner­ko­wej re­ni­ny o IC50 0,6 nM, o oso­czo­wym cza­sie pół­tr­wa­nia od 20 h do 45 h. Mak­sy­mal­ne stę­że­nie le­ku we krwi wy­stę­pu­je w 3-6 h po do­ust­nym za­ży­ciu, a bio­do­stęp­ność po po­da­niu tą dro­gą sza­cu­je się na 2,7%.5 Stę­że­nie ali­ski­re­nu w oso­czu sta­bi­li­zu­je się po 5-8 dniach od roz­po­czę­cia le­cze­nia, nie wpły­wa na nie ak­tyw­ność en­zy­mów ukła­du CYP ani war­fa­ry­na.12 Lek wy­da­la­ny jest z żół­cią.

Ba­da­nia do­świad­czal­ne i kli­nicz­ne

W ba­da­niu na szczu­rach trans­ge­nicz­nych z eks­pre­sją ludz­kiej re­ni­ny i an­gio­ten­sy­no­ge­nu ali­ski­ren ob­ni­żał ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi i zmniej­szał al­bu­mi­nu­rię oraz sto­pień uszko­dze­nia ser­ca.13 U małp pa­zur­kow­co­wa­tych lek ten ob­ni­żał ci­śnie­nie tęt­ni­cze o ok. 30 mmHg,10 sil­niej niż in­hi­bi­to­ry ACE i sar­ta­ny. U zdro­wych ochot­ni­ków ali­ski­ren zna­czą­co ob­ni­żył ak­tyw­ność re­ni­no­wą oso­cza, ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi i wy­da­la­nie al­do­ste­ro­nu z mo­czem.5 W gru­pie pa­cjen­tów z nad­ci­śnie­niem lek ten, sto­so­wa­ny w daw­ce 150, 300 i 600 mg raz dzien­nie, ob­ni­żał ci­śnie­nie za­leż­nie do daw­ki i był to­le­ro­wa­ny tak sa­mo jak pla­ce­bo.14,15 W po­łą­cze­niu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem,16 in­hi­bi­to­rem ACE17 lub an­ta­go­ni­stą re­cep­to­ra AT1 – wal­sar­ta­nem,18,19 ali­ski­ren miał sil­niej­sze dzia­ła­nie hi­po­ten­syj­ne niż sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii. W gru­pie oty­łych cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym sko­ja­rze­nie ali­ski­re­nu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem po­zwa­la­ło sku­tecz­nie zre­du­ko­wać ci­śnie­nie u osób, u któ­rych mo­no­te­ra­pia tia­zy­do­wym le­kiem mo­czo­pęd­nym by­ła nie­wy­star­cza­ją­ca.20

Wnio­ski

Trwa­ją ba­da­nia oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność ali­ski­re­nu w te­ra­pii cho­rób ne­rek i ser­ca.21 Ce­lem ba­da­nia Ali­ski­ren in Left Ven­tri­cu­lar Hy­per­tro­phy (AL­LAY) jest po­rów­na­nie mo­no­te­ra­pii ali­ski­re­nem, lo­sar­ta­nem oraz le­cze­nie sko­ja­rzo­ne ty­mi dwo­ma le­ka­mi u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi z prze­ro­stem le­wej ko­mo­ry. Głów­nym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej w tej pró­bie jest sto­pień prze­ro­stu i geo­me­tria ko­mo­ry. Pro­jekt ba­da­nia Ali­ski­ren Ob­se­rva­tion of He­art Fa­ilu­re Tre­at­ment (ALOFT) za­kła­da po­rów­na­nie efek­tów sto­so­wa­nia ali­ski­re­nu lub pla­ce­bo w uzu­peł­nie­niu zop­ty­ma­li­zo­wa­nej stan­dar­do­wej te­ra­pii nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Za głów­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej uzna­no w nim zmniej­sze­nie oso­czo­we­go stę­że­nia pep­ty­du na­triu­re­tycz­ne­go ty­pu B. Ce­lem ba­da­nia Ali­ski­ren in the Eva­lu­ation of Pro­te­inu­ria in Dia­be­tes (AVO­ID) jest oce­na ali­ski­re­nu (w po­rów­na­niu z pla­ce­bo) ja­ko uzu­peł­nie­nie le­cze­nia lo­sar­ta­nem, zaś oce­nia­nym pa­ra­me­trem jest sto­su­nek stę­że­nia al­bu­mi­ny i kre­aty­ni­ny w mo­czu.