Obustronne cewnikowanie zatok skalistych

Jest to wysokospecjalistyczne badanie inwazyjne. Wymaga umieszczenia cewników w obu dolnych zatokach skalistych i może być przeprowadzane jedynie w ośrodkach referencyjnych. Gradient stężeń ACTH ośrodkowych do obwodowych wynoszący powyżej 2:1, a po stymulacji kortykoliberyną powyżej 3:1 świadczy o chorobie Cushinga. Czułość i swoistość testu przekracza 94%.12

Obrazowanie

Przyczynę >85% przypadków choroby Cushinga stanowi mikrogruczolak przysadki (<1 cm), a badaniem z wyboru jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. Najwyższą wykrywalność w zespole ekotopowego wydzielania ACTH zapewniają wykonane w technice cienkowarstwowej badania TK lub MRI klatki piersiowej i brzucha.1,3 Guzy neuroendokrynne można wykryć za pomocą badania scyntygraficznego receptorów somatostatynowych (oktreoskan), rzadko jednak ujawnia ono guzy niewidoczne w tomografii komputerowej. Pomimo licznych badań w 5-15% przypadków nie udaje się wykryć źródła nadmiaru ACTH; pacjenci wymagają wówczas obserwacji.13,14

Leczenie chirurgiczne

Przezklinowa adenomektomia

U większości pacjentów z chorobą Cushinga leczeniem z wyboru jest selektywna przezklinowa mikroadenomektomia, którą powinien przeprowadzić doświadczony chirurg. Zapewnia ona jednak długotrwałe remisje tylko w 50-60% przypadków, co wskazuje na konieczność opracowania innych metod leczenia prowadzących do zahamowania wydzielania ACTH.1

Zabiegi chirurgiczne na nadnerczach

U chorych z jednostronnym pojedynczym gruczolakiem kory nadnercza leczeniem z wyboru jest jednostronna laparoskopowa adrenalektomia. W przypadkach guzów łagodnych, wydzielających kortyzol rokowanie jest pomyślne, w przypadkach raka kory nadnerczy – prawie zawsze bardzo złe.

W ACTH-zależnym zespole Cushinga do normalizacji kortyzolemii konieczna może być obustronna adrenalektomia. Głównym problemem w takich sytuacjach jest rozwój zespołu Nelsona – miejscowo inwazyjnego guza przysadki, wydzielającego znaczne ilości ACTH, czemu towarzyszy hiperpigmentacja skóry. Powikłanie to należy monitorować, guz usunąć chirurgicznie, a w razie potrzeby zastosować radioterapię.15

Zespół ekotopowego ACTH

Jeśli nie ma przerzutów, usunięcie guza wydzielającego ACTH powoduje długotrwałą remisję.

Leczenie farmakologiczne hiperkortyzolemii

Aby przygotować pacjenta do zabiegu lub jeśli okaże się on nieskuteczny, stężenie kortyzolu można zmniejszyć metodami farmakologicznymi. Nie jest to dobra opcja leczenia przewlekłego; stosuje się ją raczej jako leczenie uzupełniające zabieg chirurgiczny lub radioterapię. Syntezę kortyzolu hamuje metyrapon (500-1000 mg/24h, dawki zwiększane co 72 h) i ketokonazol(200-400 mg/24h, dawki zwiększane co 2-3 tygodnie). Celem leczenia jest osiągnięcie kortyzolemii rzędu 150-300 nmol/l lub normalizacja zwiększonego dobowego wydalania kortyzolu z moczem. Metyrapon, ale nie ketokonazol, powoduje zwiększenie syntezy steroidowych prekursorów androgenów w nadnerczach i głównym działaniem niepożądanym u leczonych nim kobiet jest hirsutyzm. W Wielkiej Brytanii mitotan, związek powodujący martwicę kory nadnerczy, stosuje się przede wszystkim w leczeniu raka kory nadnerczy. Ostatnie badania nad zastosowaniem rozyglitazonu i kabergoliny do zmniejszenia stężeń acth, a w związku z tym kortyzolemii w chorobie Cushinga, nie przyniosły zachęcających wyników.1

Radioterapia przysadki

Utrzymującą się po nieskutecznym zabiegu chirurgicznym hiperkortyzolemię można leczyć naświetlaniami przysadki. Głównym powikłaniem tej terapii jest postępująca niedoczynność części gruczołowej narządu. Praktycznie u wszystkich chorych 10 lat po leczeniu występuje niedobór hormonu wzrostu, a niedobór gonadotropin stwierdza się u ok. 15%.

Podsumowanie

Rozpoznanie i leczenie zespołu Cushinga wciąż jest wyzwaniem i stanowi podstawę do skierowania pacjenta do ośrodka referencyjnego. Zespół Cushinga może występować u niektórych chorych ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2, co wskazuje na potrzebę badań przesiewowych tej populacji pod kątem hiperkortyzolemii. Obiecującą metodą służącą do badań przesiewowych wydaje się badanie stężenia kortyzolu w ślinie. U wielu pacjentów wyniki leczenia choroby Cushinga są niezadowalające, potrzebny jest dalszy postęp w tej dziedzinie.

Piśmiennictwo 

1. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2006;367:1605-17.

2. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A et al. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5808-13.

3. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differentia diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev 1998; 19:647-72.

4. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5593-602.

5. Findling JW, Raff H, Aron DC. The lowdose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1222-6.

6. Isidori AM, Kaltsas GA, Mohammed S et al. Discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in Clinical Medicine Vol 8 No 2 April 2008 207 CME Endocrinology establishing the diagnosis and differentia diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5299-306.

7. Newell-Price J, Trainer P, Perry L et al. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43: 545-50.

8. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing’s syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1163-7.

9. Findling JW, Raff H. Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34: 385–402, ix-x.

10. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2681-6.

11. Newell-Price J, Morris DG, Drake WM et al. Optimal response criteria for the human CRH test in the differentia diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1640-5.

12. Lindsay JR, Nieman LK. Differential diagnosis and imaging in Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:403-21, x.

13. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4955-62.

14. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:371-7.

15. Assié G, Bahurel H, Coste J et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing’s disease: a reappraisal of Nelson’s Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:172-9.

Komentarz

prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński, Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa

Small wojciech zgliczy%c5%84ski opt

prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński

Autor komentowanego artykułu, profesor John Newell-Price, to światowy ekspert i autorytet w zakresie diagnostyki i leczenia zespołu Cushinga. W przedstawionym Państwu tekście omawia szeroki i ważny nie tylko dla endokrynologów temat, przedstawiając go przy tym w sposób zwięzły i bardzo precyzyjny, a tym samym dla wszystkich zrozumiały.

Autor zwraca uwagę na kilka istotnych, a do tej pory rzadko poruszanych zagadnień. Stwierdza, że subkliniczna postać zespołu Cushinga (również wymagająca leczenia) jest częstsza niż do tej pory sądzono. Występuje u ok. 5% chorych ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym oraz u podobnego odsetka pacjentów z przypadkowo stwierdzonym guzem nadnerczy (incydentaloma). W tej populacji badania przesiewowe wykluczające hiperkortyzolemię powinny więc stać się standardem.

Wielce przydatnym badaniem przesiewowym wykluczającym hiperkortyzolemię w dużej grupie pacjentów, głównie z otyłością, jest prosty do przeprowadzenia w każdym gabinecie lekarskim test z małą dawką deksametazonu (tj. 1 mg). Stężenie kortyzolu <50 nmol/l (<1,8 mg/dl) w badaniu przeprowadzonym na czczo następnego dnia rano praktycznie nie wymaga dalszej diagnostyki w tym kierunku. Dobowa zbiórka moczu w celu oznaczenia wydalanego wolnego kortyzolu jest badaniem trudnym i powinno się je przeprowadzać w standardowych warunkach szpitalnych. W niektórych ośrodkach nadal oznaczane są 17-hydroksykortysteroidy (17-OHCS). Jest to badanie przydatne, lecz znacznie mniej czułe, a u pacjentów otyłych wyniki bywają podwyższone. Przyjmuje się, że wyniki wydalanego wolnego kortyzolu czy 17-OHCS przekraczające 3-4-krotnie górną granicę normy, jednoznacznie potwierdzają zespół Cushinga. Bardzo przydatnym badaniem potwierdzającym autonomiczne wydzielanie kortyzolu jest jego oznaczenie nocne. U osób zdrowych kortyzol wydzielany jest w rytmie dobowym z fizjologicznym obniżeniem nocą, podczas snu. Wszelkie stany patologiczne (guz przysadki wydzielający ACTH, guz nadnerczy wydzielający kortyzol czy nowotwory ektopowo wydzielające ACTH rzadziej CRH) przebiegają z autonomicznym wydzielaniem tego hormonu i tym samym nie podlegają rytmom ustrojowym. Badanie należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych, pobierając krew w możliwie krótkim czasie po obudzeniu pacjenta, aby zminimalizować stres zwiększający kortyzolemię.

Komentarza wymaga sposób oznaczenia kortykotropiny, hormonu kluczowego przy dalszej diagnostyce ACTH-zależnego i niezależnego zespołu Cushinga. Ze względu na łatwy rozpad cząsteczki ACTH, krew należy pobierać do schłodzonej probówki zawierającej EDTA, następnie szybko dostarczyć ją w wodzie z lodem do laboratorium, gdzie należy ją odwirować w schłodzonej wirówce. Przestrzeganie wspomnianych procedur jest konieczne dla uzyskania wiarygodnych wyników oznaczeń hormonalnych.

Autor artykułu słusznie podkreśla, że oznaczenia te mają kluczowe znaczenie w diagnostyce zespołu Cushinga, ze względu na trudności w diagnostyce obrazowej związane z możliwością współistnienia incydentaloma przysadki, trudnych do uwidocznienia w MR przysadki mikrogruczolaków kortykotropowych czy niewidocznych w TK ognisk nowotworowych ektopowo wydzielających hormony. Poprawność podstawowych oznaczeń hormonalnych jest bardzo istotna w naszych warunkach, wobec braku doświadczenia w obustronnym cewnikowaniu zatok skalistych dolnych. Na świecie badanie to uznaje się obecnie za wysoko inwazyjne i obciążone licznymi powikłaniami; w ostatnim konsensusie dotyczącym leczenia ACTH-zależnego zespołu Cushinga, którego współautorem jest również prof. NewellPrice, nie jest ono w pełni rekomendowane.1

Wyniki operacyjnego leczenia choroby Cushinga drogą przez-klinowej adrenalektomii są coraz lepsze; zależą one głównie od doświadczenia neurochirurga. Większość ekspertów podkreśla, że operacje należy przeprowadzać tylko w wyspecjalizowanych i doświadczonych ośrodkach. Takie postępowanie daje gwarancję wyleczenia nawet u 90% chorych (odsetek istotnie wyższy niż podawany przez autora) i zmniejsza ryzyko nawrotu w przypadku mikrogruczolaków – występuje ono tylko u ok. 10% pacjentów.1 Wieloletnie doświadczenia kierowanego przeze mnie Ośrodka oraz Kliniki Neurochirurgii WIM w Warszawie wskazują na celowość neurochirurgicznej eksploracji siodła tureckiego u pacjentów z biochemicznie potwierdzoną chorobą Cushinga, u których w badaniu MR nie stwierdzono gruczolaka przysadki. Operacja przezklinowa spowodowała remisję objawów hiperkortyzolemii u 21 z 26 pacjentów (tj. u 80%).2,3 Jeśli pacjent zostanie odpowiednio przygotowany farmakologicznie do zabiegu, ryzyko powikłań jest znikome. Postępowanie to można więc uważać za procedurę diagnostyczno-terapeutyczną, która w niektórych przypadkach może zastąpić diagnostyczne cewnikowanie zatok skalistych dolnych.

Profesor Newell-Price, jako jeden z niewielu zagranicznych autorów, rekomenduje farmakologiczne zahamowanie hiperkortyzolemii w celu przygotowania pacjenta do leczenia chirurgicznego, co w naszym Ośrodku rutynowo zalecane jest od wielu lat. Wychodzimy z założenia, że ze względu na zwiększone ryzyko powikłań związanych z hiperkortyzolemią, chorego należy przygotować do zabiegu za pomocą inhibitorów steroidogenezy nadnerczowej.4 Zmniejsza to kruchość naczyń i ogranicza krwawienie śródoperacyjne, dzięki temu maleje odsetek zakażeń i powikłań zakrzepowo-zatorowych, a cukrzyca i nadciśnienie tętnicze łatwiej poddają się leczeniu. Z preparatów hamujących syntezę kortyzolu, w naszym kraju dostępny jest obecnie tylko ketokonazol.

W leczeniu zachowawczym gruczolaków kortykotropowych przysadki przebiegających z objawami choroby Cushinga, pewne nadzieje wiąże się z zastosowaniem nowego analogu somatostatyny – SOM230 (Pasireotyd), który wykazuje duże powinowactwo do obecnego w tych guzach podtypu piątego receptora somatostatynowego. Obecnie lek ten znajduje się w trzeciej fazie badań klinicznych, w których Klinika Endokrynologii CMKP bierze udział.

Z naszych doświadczeń wynika, że radioterapia prowadzi do licznych groźnych powikłań z popromienną martwicą mózgu włącznie; należy ją zalecać wyłącznie u chorych po niedoszczętnej, czasami wielokrotnej operacji neurochirurgicznej, w przypadkach naciekania przez guz opony twardej siodła lub zatoki jamistej.5

Omawiany artykuł jest zwięzłym, aktualnym i praktycznym przewodnikiem omawiającym diagnostykę i leczenie zespołu Cushinga. Wskazuje przy tym również potencjalne ograniczenia i trudności, co powinno uczyć nas wszystkich większej pokory w podejściu do tej jednostki chorobowej.


Piśmiennictwo

1. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Newell-Price J et al. Treatment of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: A consensus statement. JCEM 2008; 93:2454.

2. Zgliczyński W, Zdunowski P, Witek P i wsp.: Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga. Endokrynol.Pol. 2006; 57:676.

3. Zieliński G. Leczenie operacyjne gruczolaków kortykotropowych przysadki przebiegających z objawami choroby Cushinga z uwzględnieniem zespołu Nelsona. Studium kliniczne. Rozprawa habilitacyjna, WIM, Warszawa 2009.

4. Zgliczyński W, Zieliński G: Choroba Cushinga. Med. po Dyplomie, Zeszyt edukacyjny 2008:7(10); 20.

5. Zgliczyński W, Zdunowski P, Królicki L. Uszkodzenie mózgu po radioterapii. Endokrynol Pol 2003; 54:536-544.

Do góry