Spośród leków niebędących LPD stosowanych w celu potencjalizacji dotychczasowego leczenia przeciwdepresyjnego najlepiej udokumentowaną skuteczność mają węglan litu, hormony tarczycy i atypowe leki przeciwpsychotyczne. W ostatnio przeprowadzonej metaanalizie spośród 11 leków podawanych w tym celu stwierdzono przewagę jedynie litu, hormonów tarczycy, kwetiapiny i arypiprazolu nad placebo w zakresie reakcji na leczenie, przy czym wyniki dwóch ostatnich były najlepsze.¹⁶

Sole litu wykorzystywano jako pierwsze w potencjalizacji dotychczas nieskutecznego leczenia przeciwdepresyjnego. U pacjenta, który je przyjmuje, należy monitorować ich stężenie we krwi. W połączeniu z LPD z większości grup były dobrze tolerowane i nie wywoływały poważnych działań niepożądanych, jednak większość danych dotyczy ich skojarzenia z TLPD. Wykazano zdecydowaną przewagę potencjalizacji leczenia TLPD za pomocą soli litu nad placebo, jednak dane odnośnie do takiego postępowania w połączeniu z SSRI nie są jednoznaczne.^12,16

Hormony tarczycy także były przedmiotem licznych badań, jednak wymagają one kontroli stężenia hormonów tarczycy zarówno przed włączeniem leczenia, jak i podczas jego trwania. Poza tym istnieją obawy co do ich wpływu na czynność tarczycy u pacjentów z eutyreozą oraz możliwości wystąpienia działań niepożądanych w postaci tachykardii, niepokoju i bezsenności.^12,16

Pojawia się coraz więcej danych o wykorzystaniu również atypowych leków przeciwpsychotycznych jako leczenia potencjalizującego. Arypiprazol, olanzapina i kwetiapina są zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w tym wskazaniu. Podawanie tych leków, w szczególności dwóch ostatnich, wymaga monitorowania pod kątem występowania metabolicznych działań niepożądanych oraz objawów pozapiramidowych.^12,16

W ostatnich latach wzrasta też liczba doniesień o stosowaniu agonistów dopaminergicznych – pramipeksolu i ropinirolu – jako leków potencjalizujących dotychczasowe leczenie u osób z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. W szeregu przypadków klinicznych i w badaniach otwartych stwierdzono korzystne działanie i względnie dobrą tolerancję tych leków w obu populacjach chorych ze wskaźnikami remisji odpowiednio 60-74% i 40-44%.¹² W badaniu, w którym podawano pramipeksol i placebo chorym z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ, stwierdzono przewagę leczenia aktywnego, ale różnica nie była istotna statystycznie.¹⁷ W badaniu randomizowanym, w którym chorzy z depresją w przebiegu ChAD przyjmowali pramipeksol lub placebo, również stwierdzono przewagę leczenia aktywnego, a wskaźniki reakcji na leczenie wynosiły odpowiednio 48% i 21%.¹⁸

Istnieją także doniesienia dotyczące dożylnego podawania ketaminy pacjentom z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. Ketamina jest antagonistą receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA – N-methyl-D-aspartate), zwiększa uwalnianie glutaminianu i wzmacnia czynność receptorów wiążących kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA).¹⁹ Przeprowadzono badania z zastosowaniem placebo w populacji pacjentów z depresją lekooporną w przebiegu ChAJ i ChAD. Stwierdzano w nich szybkie i znaczne poprawy, ale utrzymywały się one krótko – w pierwszej grupie chorych do tygodnia, w drugiej – 3 dni.^20,21 Podanie leku szybko ograniczało także nasilenie myśli samobójczych.

Podejmowano również próby podawania leków psychostymulujących – modafinilu i metylofenidatu – jako potencjalizacji dotychczasowego leczenia przeciwdepresyjnego. Odnotowywano poprawę w zakresie zmęczenia i senności, które towarzyszą depresji.²²

Leczenie farmakologiczne w depresji lekoopornej w przebiegu ChAD

W przebiegu ChAD występują nawracające zaburzenia nastroju i aktywności – zespoły depresyjne i maniakalne (ChAD typu I) lub zespoły depresyjne i stany hipomanii (ChAD typu II). Wyodrębnia się także tzw. spektrum ChAD, obejmujące różnorodne subkliniczne formy tego zaburzenia, oraz zaburzenia, w których stany hipomaniakalne wyzwalane są przez LPD (ChAD typu III). Początek choroby przypada zwykle na okres między 20 a 30 r.ż. U większości pacjentów pierwsza faza choroby pojawia się spontanicznie, w przebiegu występuje wiele nawrotów, a osobowość przedchorobowa określana jest jako syntoniczna, ekstrawertywna, hipertymiczna, cyklotymiczna.³ U części pacjentów występuje ChAD z szybką zmianą faz (co najmniej cztery nawroty w ciągu roku). W przebiegu choroby fazy depresyjne dominują (częstość, długość trwania) nad fazami hipomaniakalnymi/maniakalnymi. Są one główną przyczyną obniżenia jakości życia i wiążą się ze szczególnie wysokim ryzykiem samobójstwa. Z badań wynika, że dwie trzecie chorych z ChAD było początkowo leczonych jak chorzy z ChAJ.³

Częstość występowania lekooporności w przebiegu ChAD nie jest znana, ale doświadczenie pokazuje, że większość pacjentów z tym rozpoznaniem w pewnym okresie choroby nie reaguje satysfakcjonująco na leczenie. Możliwość zdefiniowania lekooporności w depresji w przebiegu ChAD ograniczają, jak już wspomniano, zmienność kliniczna i niepewność długoterminowej skuteczności terapii z dobrze udokumentowaną krótkoterminową skutecznością.

Nie ustają dyskusje co do zasadności i sposobu stosowania LPD w przebiegu ChAD. Uważa się, że leki te mogą być mniej skuteczne niż u chorych z depresją w przebiegu ChAJ, że mogą wywoływać hipomanię lub manię oraz pogarszać przebieg choroby. Podstawę terapii stanowi odpowiednio dobrane leczenie normotymiczne i stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w szczególności kwetiapiny. Z LPD powinno się łączyć SSRI i bupropion, ponieważ niosą one niewielkie ryzyko zmiany fazy.⁵

Pomimo dużego obciążenia związanego z fazami depresji i trudności terapeutycznych przeprowadzono niewiele badań z randomizacją z grupą kontrolną, w których porównywano jedno podejście terapeutyczne (farmakologiczne lub niefarmakologiczne) z drugim lub z placebo u chorych z depresją lekooporną w przebiegu ChAD. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące opisanych wyżej pramipeksolu, ketaminy i modafinilu, które stosowano jako potencjalizację dotąd nieskutecznego leczenia przeciwdepresyjnego i normotymicznego.

Dostępne dane nie pozwalają jednak na rutynowe podawanie tych leków.⁵

Metody niefarmakologiczne

Spośród metod niefarmakologicznych leczenia depresji coraz większe zainteresowanie budzi przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią bodźców (rTMS – repetitive transcranial magnetic stimulation). Jest to metoda coraz bardziej powszechna, akceptowana przez światowe towarzystwa psychiatryczne. Ostatnio ukazały się wytyczne opracowane przez europejskich ekspertów, podsumowujące dotychczasową wiedzę o terapeutycznym zastosowaniu rTMS w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.²³ W Polsce nie ma regulacji dotyczących tej metody – jest wykorzystywana tylko w warunkach eksperymentalnych.

Depresja w przebiegu ChAJ stanowi jedyne zaburzenie psychiczne, dla którego uznano skuteczność rTMS za pewną. Najlepszych efektów leczenia można się spodziewać u chorych z depresją o nasileniu lekkim i umiarkowanym, u których jedna lub dwie terapie LPD okazały się nieskuteczne, a więc kiedy rTMS stosowana jest w początkowych etapach leczenia. W praktyce rTMS wykorzystuje się zwykle jako terapię dodaną do dotąd nieskutecznego leczenia farmakologicznego. Uważa się, że może być także rozważana jako jedyna forma terapii, co jest korzystne dla pacjentów nietolerujących leczenia farmakologicznego. W dwóch największych opublikowanych do tej pory badaniach otwartych przeprowadzonych w warunkach klinicznych, obejmujących chorych z depresją lekooporną (w jednym uczestniczyła mało liczebna grupa pacjentów z ChAD), odnotowano wskaźniki reakcji na leczenie wynoszące odpowiednio 50% i 30%.^24,25

Większość badań poświęconych użyciu rTMS w depresji dotyczy chorych cierpiących na ChAJ. Badania uwzględniające pacjentów z ChAD są nieliczne i prowadzone na małych grupach. Nie pozwoliło to na ostateczne potwierdzenie skuteczności rTMS w tej grupie chorych. Jednak w niedawno przeprowadzonej metaanalizie stwierdzono brak istotnej różnicy w skuteczności rTMS u chorych z depresją w przebiegu ChAJ i w grupach mieszanych obejmujących także pacjentów z ChAD.²⁶

Na obecnym etapie rTMS pozostaje metodą o mniejszej skuteczności niż leczenie elektrowstrząsowe (EW). W niedawno przeprowadzonej metaanalizie wskaźniki remisji po zastosowaniu 15 zabiegów przezczaszkowej stymulacji magnetycznej serią bodźców wysokiej częstotliwości (HF-rTMS – high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation) oraz 8 zabiegów EW wynosiły odpowiednio 33,6% i 52%, a liczba pacjentów, których trzeba by uleczyć, aby uniknąć jednego incydentu (NNT – number needed to treat), wynosiła 6 na korzyść EW.²⁷ rTMS jest metodą bezpieczną, dobrze tolerowaną przez chorych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą dyskomfort w miejscu stymulacji i przemijający ból głowy. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest wystąpienie napadu padaczkowego, co zdarza się niezwykle rzadko.

Trwają badania nad poszukiwaniem mechanizmów działania rTMS, najskuteczniejszych protokołów jej stosowania i optymalnych miejsc stymulacji. Postęp techniczny, jaki dokonuje się w zakresie neuroobrazowania i samego sprzętu używanego do rTMS, znacząco te badania ułatwia.

U osób z depresją badana jest także inna metoda neurostymulacyjna, mianowicie przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS – transcranial direct current stimulation). Korzystne wyniki odnotowano w szczególności u osób z depresją łagodną i umiarkowaną bez lekooporności.^28,29 Ostatnio dowiedziono, że u pacjentów z depresją w przebiegu ChAJ stosowanie tDCS łącznie z sertraliną ma przewagę nad obydwoma tymi sposobami leczenia z osobna oraz placebo.³⁰ W przypadku pacjentów z ChAD danych jest bardzo mało – poza jednym badaniem, w którym uzyskano korzystne rezultaty także w tej grupie chorych.³¹