Dostęp Otwarty

Temat numeru

Farmakoterapia w chorobie Alzheimera

dr hab. n. med. Małgorzata Gaweł

Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Małgorzata Gaweł, Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1A, 02-098 Warszawa; e-mail: mgawel@wum.edu.pl

Small gawe%c5%82 ma%c5%82gorzata opt

dr hab. n. med. Małgorzata Gaweł

W artykule zaprezentowano obecnie stosowane oraz pozostające w sferze badań metody terapeutyczne w chorobie Alzheimera. Przedstawiając zarys jej patogenezy, zwrócono uwagę na potencjalne punkty działania środków terapeutycznych. Omówiono także rolę składników odżywczych w działaniu prokognitywnym.

Wprowadzenie

Od wielu lat można obserwować zjawisko starzenia się społeczeństw, które istotnie wpływa na zwiększenie odsetka osób w podeszłym wieku, a w związku z tym na wzrost liczby osób cierpiących z powodu zaburzeń otępiennych, dla których podstawowym czynnikiem ryzyka jest właśnie podeszły wiek. W 2005 roku w Polsce szacowano liczbę osób >60 roku życia na 5,9 mln, a ocenia się, że w 2030 roku będzie takich osób ponad 9 mln. Wobec powyższego problemu poszukiwanie i wdrażanie nowoczesnych metod diagnostycznych i terapeutycznych w chorobach otępiennych mają ogromne znaczenie.1

Choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), której objawy pojawiają się najczęściej po 70 roku życia, to przykład otępienia starczego i najczęstsza przyczyna demencji. Częstość występowania choroby Alzheimera u osób w wieku 60 lat szacuje się na 1%, a w populacji osób ≥90 roku życia – do 50%.2 Ocenia się, że w Polsce różne postacie otępienia dotyczą nawet do 500 000 osób, a 50% populacji chorych stanowią pacjenci z chorobą Alzheimera.

Potencjalne punkty działania terapii w chorobie Alzheimera

Mechanizm działania obecnie dostępnych, a także pozostających w sferze doświadczalnej metod terapeutycznych jest ściśle powiązany z podłożem patogenetycznym choroby Alzheimera, która jest amyloidozą, tj. procesem neurodegeneracyjnym, w którym dochodzi do nieprawidłowego odkładania się w mózgu białka amyloidowego w wyniku tzw. kaskady amyloidowej.

U jej podłoża leżą nieprawidłowości związane z wadliwą fragmentacją prekursora amyloidu β (APP – amyloid precursor protein), śródbłonowego peptydu utworzonego z 700 aminokwasów, który stanowi jedną ze składowych błony komórkowej neuronu, odgrywa rolę w transporcie aksonalnym oraz prawdopodobnie wykazuje aktywność neuroprotekcyjną i neurotroficzną. W zdrowym mózgu APP zostaje rozszczepiony na rozpuszczalne fragmenty przy udziale enzymu α-sekretazy.3 W chorobie Alzheimera przy udziale nieprawidłowo działających enzymów, β- i γ-sekretaz, dochodzi do fragmentacji APP na nierozpuszczalne formy β-amyloidu, odkładające się w postaci blaszek starczych. Jedną z badanych obecnie metod terapeutycznych jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko β-amyloidowi, które w założeniu mają się z nim wiązać i ułatwiać usuwanie złogów. Innym potencjalnym punktem działania jest hamowanie aktywności β- i γ-sekretaz przez zastosowanie ich inhibitorów.

Nierozpuszczalne fragmenty β-amyloidu powodują nieprawidłowe przemiany białka tau w postaci hiperfosforylacji. Białko tau stabilizuje mikrotubule wewnątrzneuronalne i zaburzenie jego struktury oraz funkcji wpływa na istotne zaburzenie transportu aksonalnego.

Znanych jest 6 izoform białka tau występujących w zdrowym mózgu, które powstają w wyniku łączenia eksonów transkryptu genu MAPT (17q21).4 W wyniku mutacji MAPT dochodzi do powstania białka tau, które charakteryzuje się innymi właściwościami niż prawidłowe białko tau. Wykazuje zmienione powinowactwo do mikrotubul, łatwiej ulega fosforylacji, zawiera liczne struktury β-kartki i ulega agregacji w postaci podwójnych, helikalnych włókien, która określana jest jako zwyrodnienie neurofibrylarne, będące przyczyną śmierci neuronów.4

β-amyloid poza tym, że odkłada się w postaci blaszek starczych, odkłada się także w ścianach drobnych naczyń mózgowych w warstwie korowej mózgu, a proces ten może prowadzić do powstawania mikrokrwawień.

Klasyfikacja neuropatologiczna choroby Alzheimera opiera się na liczbie oraz rozmieszczeniu blaszek starczych i neuronów z cechami zwyrodnienia neurofibrylarnego. Powyższe zmiany neurozwyrodnieniowe są przyczyną obumierania neuronów i uszkodzenia połączeń międzyneuronalnych, a co za tym idzie – zmniejszenia liczby neurotransmiterów, z czego największe znaczenie dla układu pamięci ma spadek stężenia acetylocholiny.5 Teoria cholinergiczna, według której od wielu lat tłumaczy się patogenezę choroby Alzheimera, stanowi podstawę jednej z głównych metod leczniczych opierających się na próbach podwyższenia stężenia acetylocholiny w mózgu przez hamowanie jej rozpadu.

Większość przypadków AD to przypadki sporadyczne, u 10-20% pacjentów jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, a w etiologii choroby odgrywają rolę mutacje różnych genów. Choroba Alzheimera o wczesnym początku, z pojawieniem się objawów przed 65 rokiem życia, związana jest z mutacjami w obrębie trzech genów: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) i PSEN2 (14q24.3). Mutacje w obrębie genu dla APP są to najczęściej zmiany sensu w okolicy miejsca cięcia białka APP przez γ-sekretazę.3,6 Mutacje w obrębie genów PSEN1PSEN2 kodują białka – presenilinę 1 i 2 – które stanowią część γ-sekretazy i warunkują jej proteolityczną aktywność.3,6

Istotnym i jedynym potwierdzonym genetycznym czynnikiem ryzyka w chorobie Alzheimera o późnym początku jest gen dla apolipoproteiny E, tj. jego wariant E4 allelu apolipoproteiny E (19q13.2). Układ alleli E4/E4 to czynnik zwiększonej „podatności” na tę chorobę, który powoduje obniżenie wieku zachorowania w sposób zależny od dawki (dose-dependent).6 Udowodniono, że poszczególne allele E1, E2, E3, E4 powodują różny stopień akumulacji β-amyloidu w mózgu. Ponadto w etiologii postaci AD o późnym początku podkreślana jest możliwość mutacji w obrębie chromosomów 9, 10 i 11, a genami kandydatami są: GAB2 (11q13.4-13.5) kodujący aktywator kinazy fosfatydyloinozytolu, SORL1 (11q23.2-q24.2) kodujący receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości, którego brak powoduje wzrost APP, IDE (10q24) kodujący enzym degradujący insulinę (jak stwierdzono w długofalowych badaniach hiperinsulinemia może zwiększać ryzyko AD).7 Chromosom 9 zawiera gen DAPK1 (death-associated protein kinase 1) związany z apoptozą oraz gen UBQLN1 dla ubikwityny 1, który prawdopodobnie odgrywa rolę w degradacji białek i może wchodzić w interakcje z preseniliną 1 i 2.3,6-9

Objawy choroby Alzheimera, które możemy łagodzić (lub nie…)

Próby poszukiwania metod terapeutycznych wiążą się z mechanizmami patogenetycznymi leżącymi u podstaw choroby Alzheimera, ale wybór obecnie dostępnych terapii ma ścisły związek z konkretnymi objawami chorobowymi.

Najwcześniejszym i osiowym objawem AD są zaburzenia pamięci świeżej. Chory ma problemy z zapamiętywaniem i przypominaniem sobie bieżących informacji. W pierwszym okresie choroby nie występują problemy z pamięcią dotyczącą zdarzeń z odległej przeszłości, np. chory potrafi podać dokładne fakty z dzieciństwa, młodości, a nie jest w stanie powiedzieć, co wydarzyło się kilka minut lub godzin temu.7,10 Często pierwszym objawem, który niepokoi opiekunów i skłania do szukania pomocy lekarskiej, jest stałe powtarzanie tych samych pytań przez chorego oraz ciągłe poszukiwanie przez niego podręcznych przedmiotów codziennego użytku. W bardziej zaawansowanym stadium choroby problematyczne staje się także przypominanie tego, co wydarzyło się w odległej przeszłości chorego, tj. zaburzeniu ulega również pamięć dawna. W głębokim stadium dochodzi do zapominania podstawowych informacji o sobie, chory nie rozpoznaje członków najbliższej rodziny, nie potrafi podać odpowiedzi na pytania, jak się nazywa, gdzie i z kim mieszka.7

Objawem, na który często skarżą się pacjenci podczas pierwszej wizyty, jest tzw. wypadanie słów. Przyczyna tych objawów jest złożona – dochodzi do nakładania się trudności z przypominaniem sobie wyrazów na początek zaburzeń funkcji mowy o charakterze afazji nominatywnej. Zasób słów chorego stopniowo się zmniejsza. W głębokim stadium pozostaje zdolność do wypowiadania jedynie kilku prostych słów, a następnie pojedynczych sylab i dźwięków.7,11

Pierwszym objawem choroby mogą być trudności w prawidłowej orientacji w terenie, początkowo nieznanym, a następnie znanym itp. W głębokim stadium choroby pacjent ma problemy z orientacją w obrębie swojego mieszkania, co ogromnie utrudnia jego codzienne funkcjonowanie.7