W trakcie przyjmowania inhibitorów acetylocholinoesterazy obserwowana jest poprawa w punktacji skal oceniających funkcje poznawcze u 45-70% chorych, ale nie wpływają one na zmianę w zakresie skal oceniających jakość życia.¹⁸

Wśród działań niepożądanych wymienia się nudności (10-30%; w większości przypadków objawy przemijające lub zmniejszane dzięki przyjmowaniu leków z pożywieniem) oraz – znacznie rzadziej – bóle głowy, pobudzenie, wysypkę, koszmary nocne i drżenie mięśni. Do przeciwwskazań w stosowaniu inhibitorów należą: ciężka niewydolność wątroby, zaburzenia rytmu serca (choroba węzła zatokowego, blok zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy), napady drgawkowe, choroba wrzodowa, POChP/astma i obturacja dróg moczowych. Leki te są zarejestrowane w leczeniu łagodnej i umiarkowanej fazy schorzenia, ale pozostaje pytanie, jak długo je stosować. W większości badania nie są długoterminowe (6-12 miesięcy), trudno zatem porównać efekt zaprzestania terapii i naturalny przebieg choroby. Badania autopsyjne u chorych z otępieniem wykazały u pacjentów leczonych inhibitorami o 68% mniej śródmiąższowych depozytów β-amyloidu w porównaniu z osobami nieleczonymi, a także wolniejszą progresję zaniku hipokampu u osób z AD leczonych inhibitorami.²⁰

Niejednokrotnie decyzja o odstawieniu inhibitorów acetylocholinoesterazy jest bardzo trudna, ponieważ skutek ich działania nie zawsze jest wymierny i choć nie ma poprawy lub jest nawet istotne pogorszenie w skalach neuropsychologicznych, efekt może być widoczny w postaci łatwiejszego i sprawniejszego wykonywania codziennych czynności. Opiekunowie chorych często podają, że gdy pacjent przestaje otrzymywać lek z grupy inhibitorów, współpraca z nim przy wykonywaniu na przykład zabiegów higienicznych staje się dużo trudniejsza.

Lekiem zarejestrowanym w leczeniu umiarkowanej i zaawansowanej fazy choroby jest memantyna, antagonista receptora NMDA. Jest dostępna w formie tabletek i roztworu doustnego z dawką docelową 20 mg na dobę, rozpoczynając od dawki wprowadzającej – 5 mg.

W AD stwierdza się znaczne uszkodzenie neuronów glutaminergicznych w hipokampie i korze mózgu. Uważa się, że nieprawidłowo działające neurony uwalniają zbyt duże ilości kwasu glutaminowego, który nadmiernie stymuluje receptor NMDA, co prowadzi do śmierci komórkowej. Memantyna przywraca funkcje receptora NMDA i działa neuroprotekcyjnie, zmniejszając napływ Ca do wnętrza neuronu. Istnieją też doniesienia, że obniża ona stężenie hiperfosforylowanego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym.²¹ Działania niepożądane memantyny nie są częstsze niż przy przyjmowaniu placebo, poza bólami głowy i uczuciem zmęczenia. Do przeciwwskazań w stosowaniu leku należą niewydolność wątroby, padaczka, niewydolność krążenia.

Złotym standardem w leczeniu umiarkowanego stadium choroby Alzheimera jest zatem połączenie inhibitora acetylocholinoesterazy i memantyny. U osób, u których w przeszłości występowały nasilone polekowe działania niepożądane, wprowadzanie każdego z tych leków w pewnym odstępie czasowym ma istotne uzasadnienie.

W przypadku nieskuteczności jednego leku z grupy inhibitorów można podjąć próbę leczenia innym, natomiast przy przeciwwskazaniach do stosowania inhibitorów należy rozważyć monoterapię memantyną.

Leczenie pacjentów z objawami psychopatologicznymi

Często większym wyzwaniem dla neurologa jest leczenie hamujące objawy psychopatologiczne, które utrudniają lub wręcz uniemożliwiają opiekę domową nad chorym.

W terapii zaburzeń psychopatologicznych (pobudzenia, objawów wytwórczych) stosuje się atypowe neuroleptyki, np. rysperydon, olanzapinę, kwetiapinę. Trzeba z całą mocą podkreślić, że leczenie należy zaczynać od bardzo małych dawek (na przykład rysperydon od 0,5 mg dziennie) i zwiększać szczególnie ostrożnie. Zachowanie tak dużej ostrożności ma swoje uzasadnienie w możliwości wystąpienia bardzo poważnych działań niepożądanych w postaci zaburzeń pozapiramidowych i ogólnoustrojowych (na przykład spadku ciśnienia), które – choć z mniejszą częstością niż w przypadku neuroleptyków klasycznych – mogą też wystąpić. Neuroleptyki atypowe w porównaniu z klasycznymi mają większą skuteczność w łagodzeniu objawów pobudzenia i agresji. Można je stosować do roku, po którym stwierdza się nasilenie działań niepożądanych w postaci objawów pozapiramidowych.²² Klasyczne neuroleptyki, na przykład haloperydol, promazynę, chloroprotyksen, lewomepromazynę, stosujemy raczej doraźnie, w niewielkich dawkach, z uwagi na częste działania niepożądane w postaci hipotonii, objawów pozapiramidowych i upadków. Lekiem o dużej skuteczności w działaniu tonizującym nastrój jest także karbamazepina, której mechanizm działania w pobudzeniu nie jest znany. Stosowana jest w mniejszych dawkach niż w padaczce, tj. 300 mg na dobę. Badanie trwające 6 tygodni u 51 pacjentów przyjmujących taką dawkę wykazało spadek punktacji w skali oceny stanu psychicznego Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) o 7,7 (placebo o 0,9 pkt) i poprawę w skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI – Clinical Global Impression) u 77% pacjentów (placebo u 21%).²³

W zaburzeniach subdepresyjnych i lękowych zalecane są trazodon, najczęściej w dawce 50 mg na dobę, jako stosunkowo bezpieczny u starszych osób obciążonych chorobą wieńcową i niewydolnością wątroby, a także cytalopram.²⁴ Doświadczenie uczy, że często wystarczającą dawką jest dawka najmniejsza, tj. 10 mg raz dziennie.

W przypadku występowania objaw apatii i adynamii można spróbować leczenia sulpirydem w małych dawkach, lekiem z grupy benzamidów wykazującym działanie antyautystyczne, aktywizujące i antydepresyjne. Często poprawę nastroju obserwuje się już przy przyjmowaniu 100 mg dziennie w 2 dawkach podzielonych.

Terapia chorych z objawami psychotycznymi i zaburzeniami nastroju to leczenie metodą prób i błędów wymagające dużego doświadczenia klinicznego.

Trzeba pamiętać, że memantyna i inhibitory acetylocholinoesterazy także mają korzystny wpływ na zmniejszanie nasilenia objawów psychopatologicznych. Trwające 16 tygodni podawanie memantyny u pacjentów w zaawansowanym i głębokim stadium choroby Alzheimera spowodowało poprawę punktacji w skali Neuropsychiatric Inventory (NPI) o 4,6 pkt (p <0,01), ustąpienie objawów depresji u 24,6% pacjentów, pobudzenia ruchowego u 16,9%, a lęku, apatii, agresji i odhamowania u 11%.²⁵

Włączenie inhibitorów (prawdopodobnie częściej rywastygminy) zmniejsza potrzebę stosowania leków przeciwpsychotycznych. Celowe są wobec tego zaczynanie terapii u osoby z chorobą Alzheimera i niewielkimi objawami psychopatologicznymi od terapii inhibitorami, dalsza obserwacja, a dopiero przy następnej wizycie weryfikacja wskazań do włączenia leku przeciwpsychotycznego.

Próby kliniczne z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych

W ciągu ostatnich kilku lat prowadzono wiele prób klinicznych z wykorzystaniem biernej immunizacji za pomocą humanizowanych przeciwciał monoklonalnych, bapineuzumabu i solanezumabu.^26,27

W niektórych badaniach nie osiągnięto zakładanych punktów końcowych z uwagi na działania niepożądane.²⁸ Badania III fazy wykazały, że bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne o powinowactwie do β-amyloidu, nie poprawiał funkcji poznawczych ani czynnościowych u pacjentów z AD i wiązał się z dużą częstością występowania nieprawidłowości w obrazie rezonansu magnetycznego. Stosowanie bapineuzumabu wywoływało u niektórych pacjentów (częściej u nosicieli allelu apolipoproteiny E4) naczyniopochodny obrzęk mózgu (VE – vascular edema) o ograniczonej lokalizacji, określony następnie mianem nieprawidłowości radiologicznych związanych z β-amyloidem (ARIA – amyloid related imaging abnormalities). W jednym z badań w grupie 210 pacjentów stwierdzono występowanie przypadków ARIA w postaci zmian śródmiąższowych (17,1% pacjentów) i złogów hemosyderyny (12,4%).²⁹ Analiza wyników z dwóch badań III fazy oceniających solanezumab wykazała znaczącą różnicę w spowolnieniu progresji deterioracji funkcji poznawczych u pacjentów z łagodną postacią choroby Alzheimera przyjmujących ten lek. Wyższe wyniki w testach neuropsychologicznych korelowały ze wzrostem stężenia β-amyloidu w osoczu i rzadszym występowaniem ARIA u pacjentów leczonych solanezumabem.²⁹

Ostatnio zakończone trzy badania kliniczne z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw β-amyloidowi nie wykazały znaczących korzyści w odniesieniu do stanu funkcji poznawczych u pacjentów z AD. W badaniu z bapineuzumabem stwierdzono, że jego podawanie nie miało wpływu na zaburzenia otępienne, natomiast na podstawie badania PET wykazano mniejsze gromadzenie β-amyloidu u pacjentów będących nosicielami genu APOE4 oraz niewielkie obniżenie stężenia fosforylowanego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym. W trakcie podawania solanezumabu i crenezumabu obserwowano niewielki korzystny wpływ na funkcje poznawcze jedynie u pacjentów w łagodnym stadium AD.³⁰ Obecnie w badaniach II i III fazy testowane są inhibitory β-sekretaz, które w założeniu mają powodować zmniejszenie wytwarzania β-amyloidu.