dr n. med. Marcin Kopka

Migrena (migraine) jest definiowana jako nawracający ból głowy przejawiający się napadami o pulsującym charakterze, trwający 4-72 godziny z towarzyszącymi nudnościami i/lub nadwrażliwością na hałas i/lub światło, nasilający się podczas zwykłej aktywności fizycznej¹. W ciągu ostatnich dwóch dekad odkryto dwa neuropeptydy mające znaczenie w patofizjologii migreny: CGRP oraz PACAP. Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania antagonistów CGRP (gepantów) i przeciwciał monoklonalnych przeciw CGRP potwierdzono w randomizowanych badaniach kontrolowanych fazy III z grupą placebo². Niestety, blisko 40% chorych na migrenę nie odpowiada na leczenie tymi nowymi metodami. Konieczne jest dalsze poszukiwanie nowych leków o innym mechanizmie działania niż przez szlak CGRP.

Polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej

Polipeptyd PACAP został wyizolowany po raz pierwszy w 1989 r. z podwzgórza owcy³. Występuje w dwóch funkcjonalnych izoformach: PACAP38 i PACAP27 składających się odpowiednio z 38 i 27 aminokwasów³. U większości ludzi (90%) przeważa forma PACAP38. Obie izoformy działają na te same receptory z podobnym powinowactwem⁴.

Lokalizacja PACAP

Polipeptyd ten jest szeroko rozpowszechniony w mózgu i narządach obwodowych, takich jak trzustka, gonady, drogi oddechowe i moczowo-płciowe⁴. Ma on swą rolę w modulacji neuroprzekaźnictwa, rozszerzeniu naczyń, perystaltyce jelit, proliferacji i różnicowaniu komórek oraz neuroprotekcji⁵. Z uwagi na swe wielofunkcyjne właściwości nadal budzi szerokie zainteresowanie badaczy⁶. Chociaż w mózgu ssaków występuje w korze, móżdżku oraz pniu mózgu, to najwięcej jest go w podwzgórzu⁶.

W układzie obwodowym PACAP mieści się głównie we włóknach przywspółczulnych⁷. Na podstawie wyników badań immunohistochemicznych wykazano jego współwystępowanie z CGRP we włóknach czuciowych zwoju nerwu trójdzielnego⁷. Natomiast w odróżnieniu od CGRP nie stwierdzono go w oponie twardej⁸.

Receptory specyficzne dla PACAP

Pierwszy specyficzny dla PACAP receptor – PAC1 – opisano u szczurów w 1991 r. (2 lata po odkryciu samego PACAP)⁵. Poza nim polipeptyd ten działa również na receptory charakterystyczne dla wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide): VPAC1 oraz VPAC2⁹. Tłumaczy to nakładanie się działania PACAP i VIP. Podczas gdy VPAC1 oraz VPAC2 wykazują zbliżone powinowactwo z PACAP38 i VIP, to receptor PAC1 ma o wiele większe z PACAP38 niż z VIP¹⁰.

Tabela 1. Lokalizacja receptorów w układzie trójdzielno-naczyniowym⁷

Przypuszczalne rozmieszczenie receptorów w układzie trójdzielno-naczyniowym (w tym dla PACAP i CGRP) przedstawiono w tabeli 1⁷.

Znaczenie PACAP w patofizjologii migreny

Pierwsze dane wskazujące na znaczenie PACAP w patofizjologii migreny pochodziły z badania opublikowanego w 2017 r., w którym dożylnie podawany PACAP38 wywoływał u ochotników bóle głowy oraz rozszerzenie naczyń¹¹. Występowanie migrenopodobnych napadów potwierdzono w badaniach u pacjentów mających migrenę bez aury^12-14. Podczas napadów migreny wartości PACAP w surowicy są podwyższone w porównaniu z okresem międzynapadowym¹⁵. Podanie tryptanów prowadzi do ich obniżenia w miarę ustępowania bólu głowy oraz objawów towarzyszących¹⁵.

Profil działań niepożądanych po dożylnym podaniu PACAP

Tabela 2. Częstość występowania objawów ubocznych po dożylnym podaniu peptydu pochodnego genu kalcytoniny (CGRP) i polipeptydu aktywującego cyklazę adenylanową przysadki mózgowej (PACAP)

Chociaż PACAP38 podatny jest na prowokację migreny w podobnym stopniu co CGRP, to powoduje bardziej nasilone objawy prodromalne, dłużej utrzymujące się zaczerwienienie oraz więcej działań niepożądanych⁷. Porównanie częstości ich występowania po dożylnym podaniu CGRP i PACAP przedstawiono w tabeli 2^14,16,17.