Hipotetyczne mechanizmy działania PACAP w migrenie

Sugeruje się kilka mechanizmów tłumaczących występowanie napadów podobnych do migreny po podaniu PACAP38^7,18.

Rozszerzenie naczyń

Znaczenie rozkurczu naczyń w patogenezie migreny jest tematem nadal toczącej się debaty. Uzyskano sprzeczne wyniki badań, w których wykonywano angiografię rezonansu magnetycznego (angio-MR; pozwala na bezpośredni pomiar i ocenę średnicy naczynia) oraz oceniano zmianę średnicy tętnicy oponowej środkowej (MMA – middle meningeal artery). W jednych opisywano jej rozszerzenie, a w innych tego nie potwierdzano^19-21. Zdaniem niektórych badaczy rozszerzenie może być epifenomenem odzwierciedlającym zmiany w przestrzeni okołonaczyniowej oraz efektem działania autonomicznych odruchów bólowych²². Z drugiej strony wszystkie znane substancje prowokujące wystąpienia napadów migreny powodują rozkurcz naczyń. Dożylne podanie PACAP38 u zdrowych ochotników wywołuje długotrwałe (>5 godz.) rozszerzenie MMA (do 23%) oraz współistniejący ból głowy, średnica tętnicy środkowej mózgu zaś pozostaje niezmieniona¹³. Wziąwszy pod uwagę, że czas półtrwania PACAP wynosi 3,5-10 minut, to rozszerzenie naczyń nie może być wynikiem jego bezpośredniego działania, a raczej efektem zapoczątkowanych przez niego procesów¹¹. Brak poszerzenia tętnic mózgu prawdopodobnie wynika z tego, że jedynie 0,053% PACAP przekracza barierę krew–mózg²³.

Zaangażowanie układu przywspółczulnego

Szacuje się, że u 27-73% chorych podczas napadów migreny występują objawy świadczące o pobudzeniu układu przywspółczulnego²⁴. Sugeruje się, że przywspółczulne włókna eferentne pochodzące ze zwojów klinowo-podniebiennych i usznych uwalniają neuropeptydy (w tym PACAP38) w układzie trójdzielno-naczyniowym, biorąc tym samym udział w nocyceptywnej transmisji bólu w migrenie²⁵. Izoformy PACAP38 są rozmieszczone w większym stopniu w nerwach przywspółczulnych niż trójdzielnym. Powyższe dane sugerują, że mogą one odgrywać główną rolę w szlakach przywspółczulnych, natomiast CGRP w czuciowych.

Rozpad komórek tucznych

Komórki tuczne mają istotne znaczenie w natychmiastowej odpowiedzi w reakcjach nadwrażliwości²⁶. W wyniku swej aktywacji uwalniają do krążenia mediatory prozapalne, takie jak histamina, czynnik martwicy guza (TNFα – tumor necrosis factor α) czy tryptaza. Degranulacja komórek tucznych została zaproponowana jako mechanizm patofizjologiczny migreny²⁷. Dożylne podanie PACAP38 wywoływało u ludzi zaczerwienienie skóry, które zostało złagodzone po zastosowaniu leków przeciwhistaminowych¹². Podobnego zaczerwienienia nie obserwowano po dożylnym podaniu innego neuropeptydu – CGRP¹⁴. U chorych na migrenę z aurą podanie dożylne PACAP38 nie powodowało zmian stężenia we krwi innych mediatorów prozapalnych, typu TNFα lub tryptaza^13,14.

Aktywacja aferentnych włókien czuciowych

Zgodnie z danymi z badań eksperymentalnych napady migrenopodobne po podaniu dożylnym PACAP można wytłumaczyć modulacją receptorów zlokalizowanych w układzie trójdzielno-naczyniowym na zewnątrz od bariery krew–mózg. Neuropeptyd PACAP38 dzięki aktywacji receptorów PAC1 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie 3’,5’-cyklicznego kwasu adenozynomonofosforowego (AMP). Inne dwa neuropeptydy – CGRP i cylostazol – również zwiększają jego stężenie i wywołują napady u pacjentów z migreną z aurą^28,29.

Działanie ośrodkowe

Chociaż tylko niewielki odsetek PACAP przekracza barierę krew–mózg, to niektóre struktury w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) są jej pozbawione²³. Jedną z nich jest pole najdalsze, które zawiera receptory PAC1³⁰. To z niego eferentne neurony docierają m.in. do podwzgórza, gdzie populacja neuronów zawierająca PACAP jest najliczniejsza. Aktywację podwzgórza wiązano z objawami prodromalnymi migreny prowokowanymi podaniem nitrogliceryny³¹. Wystąpiły one również u niektórych dorosłych z migreną po podaniu PACAP38³². Dostępne dane nie są wystarczające, by potwierdzić lub odrzucić hipotezę o prowokowaniu napadów migreny przez PACAP w wyniku ośrodkowego działania^7,18.

Znaczenie terapeutyczne PACAP w migrenie

Neuropeptyd PACAP jest uważany za potencjalny cel terapeutyczny w profilaktyce migreny³³. W badaniu klinicznym fazy II nie wykazano korzyści ze stosowania przeciwciała monoklonalnego AMG301 skierowanego przeciw receptorowi PAC1³⁴. Warto podkreślić, że PACAP38 działa jeszcze na trzy inne prócz PAC1 receptory³⁵. Korzystniejsze w profilaktyce migreny mogą się okazać terapie ukierunkowane na ligand PACAP. Obecnie opracowywane są dwa przeciwciała skierowane przeciwko niemu: Lu AG09222 (wcześniej znany jako ALD1910) i LY3451838. Pod koniec 2020 r. zakończyło się badanie fazy I przeciwciała Lu AG09222 (NCT04197349), jednak dotychczas nie opublikowano jego wyników. U ochotników potwierdzono ponadto, że przeciwciało Lu AG09222 w odróżnieniu od placebo zapobiega wystąpieniu bólów głowy po dożylnym podaniu PACAP38³⁶. W listopadzie 2021 r. rozpoczęło się badanie fazy II HOPE (NCT05133323) oceniające skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję przeciwciała Lu AG09222 w prewencji migreny. Zgodnie z komunikatem wydanym przez producenta osiągnięto główny punkt końcowy – zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu pierwszego miesiąca terapii³⁷.

Zakończyło się badanie fazy II przeciwciała LY3451838 (NCT04498910) u chorych z migreną oporną na 2-4 terapie profilaktyczne, dotychczas nie opublikowano jednak jego wyników.

Podsumowanie

Największym postępem, który dokonał się w ciągu ostatnich lat w terapii migreny, było opracowanie leczenia działającego przez szlak CGRP. Sukces ten może zostać powtórzony z innym wielofunkcyjnym białkiem – PACAP. Chociaż CGRP jest również peptydem spełniającym różnorodne funkcje, to działania niepożądane związane z jego stosowaniem są minimalne. Podobnie jak CGRP PACAP jest neuropeptydem odgrywającym istotną rolę w patofizjologii migreny i silnie rozszerzającym naczynia. Dominuje we włóknach przywspółczulnych, podczas gdy CGRP w czuciowych. Pytanie, czy przeciwciała monoklonalne przeciw PACAP okażą się skuteczne u pacjentów opornych na CGRP ABs, a zwłaszcza u tych z nasilonymi objawami przywspółczulnymi, pozostaje bez odpowiedzi i zapewne będzie jednym z celów przyszłych badań.