dr hab. n. med. Zyta Banecka-Majkutewicz

Za metabolizm klopidogrelu do jego aktywnej formy odpowiada głównie enzym kodowany przez gen CYP2C19 cechujący się polimorfizmem, co ma istotne znaczenie kliniczne. Obecność niektórych alleli związanych z utratą funkcji (LoF – loss-of-function) wiąże się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu lub całkowitą jej utratą, co obniża skuteczność leczenia. Testowanie genotypu CYP2C19 pozwala na identyfikację osób z tego typu allelami, a tym samym umożliwia wdrożenie alternatywnej terapii przeciwpłytkowej.

Testowanie genotypu CYP2C19 w świetle wytycznych NICE

Autorzy wytycznych zalecają testowanie genotypu CYP2C19 u pacjentów po IS lub TIA w celu optymalizacji terapii przeciwpłytkowej. Podkreślają jednak, że oczekiwanie na wynik testu nie powinno opóźniać rozpoczęcia terapii. Jak podają, istnieją przekonujące dowody naukowe wskazujące, że u pacjentów z allelami utraty funkcji CYP2C19, którzy stosują klopidogrel, występuje większe ryzyko kolejnych incydentów naczyniowych niż u osób bez tych alleli.

W pierwszej kolejności zalecane jest testowanie laboratoryjne umożliwiające identyfikację najszerszego zakresu alleli. W przypadku niedostępności tego narzędzia zaleca się wykorzystanie tzw. badań przyłóżkowych (POCT – point of care testing): Genedrive CYP2C19 ID Kit oraz Genomadix Cube. Preferowanym zestawem testowym jest Genedrive CYP2C19 ID Kit, który cechuje się możliwością identyfikacji szerszego zakresu alleli, niższą ceną oraz brakiem konieczności przechowywania odczynników w zamrażarce. Zgodnie z informacjami podanymi w wytycznych zestaw ten umożliwia wykrycie alleli CYP2C19*2, *3, *4, *8, *17 i *35. Natomiast test Genomadix Cube pozwala wykryć jedynie allele CYP2C19*2, *3 i *17. Wynik testu prezentowany jest jako diplotyp pacjenta (specyficzna para alleli CYP2C19) oraz status metabolizatora.

Allele utraty funkcji

Za większość przypadków obniżonego metabolizmu klopidogrelu odpowiadają allele CYP2C19*2 i *3. Rzadziej stwierdzane są takie jak *4, *5, *6, *7, *8, *17, *35. Osoby mające dwa z wyżej wymienionych alleli, określane jako tzw. wolni metabolizerzy (poor metabolizer), nie są w stanie aktywować klopidogrelu do jego czynnej formy. Prawdopodobnie do tej grupy zalicza się nawet 14% populacji. Pacjenci z pojedynczym allelem LoF mają natomiast zmniejszoną aktywność enzymu CYP2C19 i są klasyfikowani jako średni metabolizerzy.

Autorzy wytycznych zwrócili uwagę, że niektóre z rzadziej występujących alleli mogą być rozpowszechnione w wybranych grupach etnicznych, np. allel *35 występuje u blisko 3% osób pochodzących z Afryki Subsaharyjskiej, allel *4 zaś jest powszechny wśród populacji aszkenazyjskiej. W związku z powyższym testy obejmujące mniejszy zakres alleli mogą nie być odpowiednie dla niektórych populacji pacjentów. Część ekspertów sugeruje więc, by przy wyborze metody genotypowania CYP2C19 uwzględniać demografię regionu. Inni wskazują jednak na konieczność rutynowego testowania szerokiego zakresu alleli w celu minimalizacji potencjalnych błędów.

Jednocześnie autorzy wytycznych podkreślają, że znaczenie niektórych wariantów CYP2C19, zwłaszcza bardzo rzadkich, pozostaje niepewne.

Testowanie genotypu CYP2C19 u pacjentów w trakcie terapii klopidogrelem

Autorzy wytycznych nie podjęli się oceny zasadności testowania genotypu CYP2C19 u pacjentów będących w trakcie terapii klopidogrelem, u których nie zaobserwowano nawrotu IS ani TIA. Zwrócono jednak uwagę, że chorzy, którzy stosują ten lek długoterminowo i nie doświadczyli nawrotu tego typu incydentów, mają niskie prawdopodobieństwo posiadania alleli LoF. Podkreślono, że ryzyko ponownego IS lub TIA jest najwyższe w pierwszych 12 tygodniach po początkowym zdarzeniu, a następnie maleje, o czym należy pamiętać w trakcie podejmowania decyzji klinicznych. Zasugerowano ponadto, że wskazania do testowania genotypów CYP2C19 mogą zostać rozszerzone, gdy stanie się ono powszechnie dostępne.

W przypadku pacjentów, u których doszło do ponownego incydentu sercowo-naczyniowego podczas stosowania klopidogrelu, można podejrzewać oporność na ten lek. W związku z tym zaleca się testowanie genotypów CYP2C19 w tej grupie chorych – pod warunkiem że rozważa się kontynuację leczenia klopidogrelem. W wytycznych zwrócono jednak uwagę, że przyczyną pozornej oporności na wspomniany farmaceutyk może być brak przestrzegania zaleceń dotyczących terapii przeciwpłytkowej.

Testowanie genotypu CYP2C19 u dzieci i młodzieży

Udar mózgu u dzieci i młodzieży jest niezwykle rzadki i zazwyczaj wynika z innych przyczyn niż u dorosłych. W wytycznych podkreślono, że klopidogrel przeważnie nie jest wskazany do stosowania u dzieci po IS lub TIA, chyba że występują dodatkowe czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W takich przypadkach testowanie genotypu CYP2C19 może przynieść znaczące korzyści.

Choć dane naukowe dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone, zauważono, że nie istnieją biologiczne przesłanki sugerujące, że interakcja między lekiem a genotypem miałaby różnić się u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Autorzy podkreślili również, że skuteczne leczenie przeciwpłytkowe, zapobiegające kolejnym zdarzeniom zakrzepowym, może przynieść szczególne korzyści w tej grupie wiekowej ze względu na dłuższą oczekiwaną długość życia.

Uzyskanie zgody na wykonanie testu

W wytycznych podkreślono, że uzyskanie świadomej zgody na testy genetyczne stanowi kluczowy element procesu diagnostycznego i terapeutycznego. W praktyce klinicznej, szczególnie w przypadku pacjentów po udarze, może to jednak być wysoce problematyczne. U chorych z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi lub afazją ocena zdolności do wyrażenia zgody bywa utrudniona. W takich sytuacjach zgodę mogą wyrazić członkowie rodziny, zgodnie z obowiązującymi procedurami. Przeprowadzenie testów genetycznych można również odroczyć do czasu, gdy pacjent odzyska zdolność do podejmowania świadomych decyzji, zwłaszcza jeśli terapia klopidogrelem nie będzie rozpoczęta natychmiast.

Dodatkowo niektóre grupy chorych lub społeczności mogą być mniej skłonne do wyrażenia zgody na testy genetyczne ze względu na przekonania religijne, filozoficzne lub obawy dotyczące bezpieczeństwa i poufności danych.