Prof. dr hab. med. Barbara Górnicka

Podstawowym problemem diagnostyki cytologicznej tarczycy jest fakt, że niektóre zmiany nie mają typowych cech cytologicznych pozwalających na postawienie jednoznacznego rozpoznania, co więcej, pewne cechy cytologiczne mogą być wspólne dla różnych, niekiedy znacznie różniących się od siebie jednostek chorobowych. W związku z tym powstała konieczność opracowania jednolitych systemów raportowania, opierających się nie tyle na faktycznym rozpoznaniu jednostki chorobowej (choć w niektórych przypadkach jest to możliwe), ile na stworzeniu kategorii rozpoznań implikujących jednolite postępowanie terapeutyczne. W 2007 roku amerykański National Cancer Institute wprowadził sześcioklasowy system znany od tej pory jako system Bethesda (TBSRTC – the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology).[2,3] W każdej z wyszczególnionych sześciu kategorii rozpoznań zostało określone ryzyko występowania raka i związany z tym sposób postępowania klinicznego. Powstanie systemu Bethesda było kamieniem milowym w diagnostyce cytologicznej chorób tarczycy. Szeroko dyskutowany w całym cytologicznym świecie znalazł odzwierciedlenie we wprowadzanych w licznych krajach identycznych bądź nieco zmodyfikowanych klasyfikacjach rozpoznań.

W Polsce w chwili obecnej obowiązują rekomendacje opracowane w 2010 roku przez Polską Grupę do spraw Nowotworów Endokrynnych.[4] Zaleca ona stosowanie sześciu kategorii rozpoznań cytologicznych:

Kategoria 1: Biopsja niediagnostyczna. Powszechnie uznaje się, że nawet przy dużym doświadczeniu osoby pobierającej materiał ok. 10 proc. biopsji należy uznać za niediagnostyczne. Wynika to z niewystarczającej liczby pobranych komórek lub braku komórek pęcherzykowych bądź z niewłaściwego utrwalenia lub przechowania materiału. Zaleca się wówczas ponowne badanie za co najmniej trzy miesiące, tak aby atypowe zmiany naprawcze po pierwszej biopsji nie zatarły prawdziwego obrazu cytologicznego. Szybsze powtórzenie badania jest konieczne tylko w przypadkach, gdy cechy kliniczne wskazują na wysokie ryzyko złośliwości.

Kategoria 2. Zmiana łagodna. W skład tej kategorii wchodzą zmiany zwyrodnieniowe w przebiegu wola guzkowego, torbiele, guzki koloidowe, ogniskowe hiperplazje oraz zapalenia. Ryzyko wystąpienia raka w tej grupie rozpoznań wynosi < 1 proc. W wielu przypadkach po zakwalifikowaniu rozmazu do tej grupy można umieścić komentarz pozwalający na uściślenie rozpoznania, sugerujący np. pewne formy zapalenia tarczycy. Guzki łagodne powinny pozostawać w obserwacji klinicznej i podlegać ewentualnej kontroli cytologicznej w odstępach czasowych 6-12 miesięcy przez okres trzech-pięciu lat.

Dwie kolejne kategorie zarezerwowane są dla zmian zwanych dawniej guzami pęcherzykowymi.

Kategoria 3. Zmiana pęcherzykowa bliżej nieokreślona. Ryzyko wystąpienia raka wynosi w tej grupie ok. 5 proc. Kategoria ta powinna być użyta w tych przypadkach, gdy rozmazy oprócz struktur pęcherzykowych zawierają domieszki innych elementów i uściślenie rozpoznania jest niemożliwe. W tych przypadkach zalecane jest postępowanie zachowawcze (chyba że zmiana jest duża, o średnicy większej niż 4 cm) z wykonaniem kontrolnej biopsji za 6-12 miesięcy. Jeśli zmiana jest guzkiem scyntygraficznie autonomicznym, niewymagana jest ścisła kontrola cytologiczna, gdyż ryzyko raka maleje w tych zmianach do poniżej 2 proc.

Kategoria 4. Podejrzenie nowotworu pęcherzykowego/pęcherzykowego oksyfilnego (PNP, PNPO). Ta kategoria obejmuje zmiany pęcherzykowe (gruczolaki, raki) wraz z ich wariantami oksyfilnymi, jednak obraz ten może być uzyskany również w zmianach nienowotworowych, takich jak hiperplazje czy zapalenia. To rozpoznanie powinno być postawione tylko w przypadkach, w których w rozmazach stwierdza się monomorficzne struktury pęcherzykowe, co implikuje konieczność leczenia operacyjnego. W guzkach małych o średnicy do 2 cm dopuszczalne jest leczenie zachowawcze z koniecznością monitorowania zmiany. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego określane jest na 5-20 proc.

Kategoria 5. Podejrzenie złośliwości. Ta kategoria zarezerwowana jest dla rozmazów, których komórki zawierają niektóre cechy typowe dla nowotworów złośliwych (zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych), jednak całość obrazu nie jest w pełni charakterystyczna. Ryzyko raka w tej grupie wynosi od 30-50 proc. Konieczne jest leczenie operacyjne, w zależności od potrzeb z wykonaniem badania śródoperacyjnego.

Kategoria 6. Nowotwór złośliwy. Rozpoznanie obejmuje raka brodawkowatego, rdzeniastego, anaplastycznego (ewentualnie mięsaka naczyniowego), chłoniaka i przerzuty do tarczycy. Jest rozpoznaniem jednoznacznym, co pozwala klinicystom na kwalifikowanie chorych do przewidzianego standardami leczenia. Zarówno czułość, jak i specyficzność rozpoznań w tej grupie jest bardzo wysoka. Najczęściej rozpoznawanym rakiem w tej grupie rozpoznań jest, co oczywiste, rak brodawkowaty tarczycy. Ma on typowe cechy cytologiczne pozwalające na jednoznaczne ustalenie rozpoznania. Odsetek rozpoznań fałszywie dodatnich w ośrodkach specjalistycznych jest bliski zeru.

Funkcjonująca już od prawie pięciu lat kategoryzacja rozpoznań cytologicznych zmian ogniskowych tarczycy bardzo ułatwiła porozumienie między diagnozującym patomorfologiem a leczącym klinicystą. Należy jednak pamiętać, że jak wspomniano powyżej, w każdej z kategorii istnieje pewne ryzyko obecności zmian, które ze względu na nietypowe obrazy morfologiczne mogą zostać niewłaściwie przypisane do danej grupy. Dotyczy to oczywiście głównie rozpoznania nowotworu. Ryzyko wyniku fałszywie ujemnego w raku tarczycy w BAC wynosi (w zależności od ośrodka) mniej więcej 10 proc. Wyniki fałszywie dodatnie są jeszcze rzadsze, stanowią ok. 1 proc. rozpoznań.[5]

Opisane poniżej przypadki są podstawą do analizy przyczyn niektórych niezgodności pomiędzy rozpoznaniem cytologicznym a ostatecznym rozpoznaniem histopatologicznym.

Przypadek 1

30-letnia kobieta z 2,5-cm, wyczuwalną palpacyjnie zmianą w dolnym biegunie lewego płata tarczycy. Badanie USG wykazało dobrze odgraniczoną zmianę, prawie w całości objętą zwyrodnieniem płynowym. W obrębie zwyrodnienia płynowego widoczne były nieliczne, cienkie przegrody tkankowe. Chora bez istotnych zaburzeń hormonalnych, nieleczona hormonalnie. Pod kontrolą USG wykonano biopsję cienkoigłową z pobraniem materiału cytologicznego do badania mikroskopowego. W uzyskanych rozmazach stwierdzono dość skąpy materiał cytologiczny utworzony głównie przez płyn ze zwyrodnienia płynowego oraz makrofagi i nieliczne małe grupy hiperplastycznych tyreocytów z cechami degeneracji (komórki większe, nierówne) i niewielkiej anizocytozy (jądra komórkowe o nierównych kształtach). W tym dość skąpo reprezentowanym materiale nie znaleziono żadnych cech jądrowych mogących sugerować raka brodawkowatego tarczycy. Pomimo niewielkiej liczby elementów nabłonkowych materiał uznano za diagnostyczny (spełniający kryteria ilościowe do kategoryzacji) i zakwalifikowano go do kategorii 2 – zmiana łagodna. Jednak zalecono monitoring kliniczny i kontrolną biopsję za mniej więcej sześć miesięcy. Po upływie półtora roku chora ponownie zgłosiła się na badanie cytologiczne. W porównaniu z poprzednim badaniem zmiana uległa powiększeniu zwłaszcza w obrębie części litej. W wykonanej biopsji ponownie uzyskano dość skąpy materiał cytologiczny utworzony przez płyn białkowy, histiocyty i niezbyt liczne tyreocyty. Zmianę uznano za łagodną cytologicznie, jednak ze względu na niepokojący obraz kliniczny chorą zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. W badanym materiale pooperacyjnym stwierdzono postać torbielowatą raka brodawkowatego tarczycy.

Komentarz: Cytologiczne rozpoznanie zmiany łagodnej zakwalifikowane do kategorii 2 przy spełnionych kryteriach wiarygodności badania nie wymaga monitoringu cytologicznego, gdyż jest obciążone jedynie (a może aż) 1-proc. ryzykiem złośliwości.[4] Jednak należy pamiętać, że również w tej grupie mogą się znaleźć przypadki nowotworu złośliwego. Rozległe zwyrodnienie płynowe w obrębie zmiany ogniskowej jest najczęstszą przyczyną rozpoznań fałszywie ujemnych. Przyczyn jest kilka. Materiał cytologiczny uzyskany w trakcie biopsji jest z reguły skąpy – płyn ze zwyrodnienia skutecznie wypłukuje elementy komórkowe. Jednak kwalifikowanie wszystkich rozmazów z torbieli jako niediagnostycznych ze względu na skąpą liczbę elementów komórkowych byłoby tak częste, że nieprzydatne klinicznie. W takich przypadkach zaleca się powtórzenie badania. Kolejna przyczyna trudności diagnostycznych to konieczność pobrania biopsji z części litych. Znajdują się one niejednokrotnie przy brzegach zmiany, co może powodować pobranie materiału z jej obrzeża i zacierać jej prawdziwy charakter. Dodatkowo komórki z masywnie zwyrodniałej zmiany często wykazują cechy hiperplazji, degeneracji, anizocytozy, metaplazji czy też zmienione są autolitycznie. Wszystkie te zmiany mogą wchodzić w skład zmian łagodnych, ale trzeba pamiętać, że mogą też współistnieć z rakiem. Rak brodawkowaty tarczycy jest zazwyczaj zmianą litą; masywne zwyrodnienie płynowe nie jest charakterystyczne – zwyrodnienie obejmujące powyżej 50 proc. objętości zmiany opisywane jest w 2,5-6 proc. przypadków, raki opisywane jako ultrasonograficznie czyste torbiele są jeszcze rzadsze.[6,7] Jednak zawsze należy pamiętać, że w przypadkach powiększania się torbieli, zwłaszcza jej komponentów litych, nawet przy biopsjach niediagnostycznych lub skąpych materiałowo, lecz zakwalifikowanych jako zmiany łagodne nie da się całkowicie wykluczyć ryzyka raka. Zawsze w takich przypadkach należy rozważać leczenie operacyjne.

Przypadek 2

27-letnia kobieta z wolem wieloguzkowym, z 5-mm hipoechogeniczną nieregularną zmianą położoną na granicy cieśni i prawego płata tarczycy. Zmiana ta w związku z cechami ultrasonograficznymi została wytypowana do biopsji. W rozmazach uzyskano bogatokomórkowy materiał utworzony przez duże tyreocyty w grupach i płatach tworzące ogniskowo struktury brodawkowate i pęcherzykowe. W jądrach komórek stwierdzono typowe cechy cytologiczne dla raka brodawkowatego tarczycy (wgłobienia i zagięcia błony jądrowej, pseudoinkluzje). W tle rozmazu skąpy koloid, pojedyncze komórki olbrzymie, nieliczne limfocyty oraz drobne strzępki tkanki łącznej. Rozpoznanie cytologiczne: nowotwór złośliwy – kategoria 6. Obraz cytologiczny typowy dla raka brodawkowatego tarczycy (papillary thyroid carcinoma – PTC). Chora została zakwalifikowana do operacji. Zabieg operacyjny wykonano w innym ośrodku, niż była wykonywana diagnostyka cytologiczna. W badaniu histopatologicznym materiału pooperacyjnego nie znaleziono utkania nowotworu. W usuniętej tarczycy rozpoznano wole guzkowe ze zmianami zwyrodnieniowymi. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami wynik histopatologiczny uznano za ostateczny i wiążący, sugerując pomyłkę w ocenie rozmazu cytologicznego. Wynik badania materiału pooperacyjnego trafił do cytopatologa oceniającego materiał biopsyjny. Dwóch niezależnych patologów ponownie oceniło pobrane aspiraty. Obaj jednoznacznie potwierdzili rozpoznanie raka. W związku z tym wrócono do oceny materiału pooperacyjnego. W trakcie analizy okazało się, że materiał operacyjny tarczycy został dostarczony do pracowni histopatologicznej bez właściwego skierowania. Diagnozujący histopatolog nie miał żadnej informacji o rozpoznaniu cytologicznym raka oraz jego zlokalizowaniu. W trakcie pobierania wycinków w obrębie zmienionego w całości guzowato gruczołu tarczowego nie zauważył 5-mm zmiany i nie pobrał właściwie materiału do badania.

Komentarz: W diagnostyce histopatologicznej niezwykle ważne jest porozumienie między klinicystą a histopatologiem. Należy wyraźnie podkreślić, że informacja o wykonanej biopsji oraz jej wyniku musi być dostarczona razem ze skierowaniem na badanie histopatologiczne materiału operacyjnego. Brak informacji klinicznej o poprzedzającym operację badaniu cytologicznym i jego wyniku może być przyczyną poważnych błędów diagnostycznych. Po pierwsze, zmiany po biopsji niekiedy bardzo zmieniają obraz histopatologiczny i mogą być przyczyną wyników fałszywie dodatnich. Dotyczy to przede wszystkim zmian pęcherzykowych, gdy przekłucie torebki w trakcie biopsji w materiale pooperacyjnym może zostać zinterpretowane jako naciekanie i prowadzić do rozpoznania raka pęcherzykowego z minimalną inwazją. Również zmiany naprawcze często imitują zmiany nowotworowe i brak informacji o ich możliwym wystąpieniu może sprawić duże kłopoty diagnozującemu histopatologowi.[8] Po drugie, rozpoznanie przedoperacyjne raka wymusza inny sposób pobierania wycinków do badania mikroskopowego. W wielu ośrodkach jako standard polecane jest w takich przypadkach pobieranie do badania mikroskopowego całego gruczołu tarczowego. Pozwala to przede wszystkim na uniknięcie przegapienia ogniska raka, zwłaszcza jeśli jest ono małe i ukryte w obrębie wola guzowatego. Dodatkowo taka taktyka pobierania materiału pozwala również na ewentualne wykrycie zmian wieloogniskowych. Wiadomo, że raki tarczycy, zwłaszcza brodawkowate, często rosną wieloogniskowo; dodatkowe ogniska raka mogą być niewidoczne makroskopowo. Dokładna analiza histopatologiczna w całości pobranego materiału pooperacyjnego pozwala na precyzyjne ustalenie rozpoznania i wykonanie prawidłowego raportu histopatologicznego, zgodnego z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Patologów.[9] Ma to ogromne znaczenie w planowaniu dalszego leczenia oraz zakwalifikowaniu chorego do grup prognostycznych. Pamiętajmy, że podawanie szczegółowych danych klinicznych jest obowiązkiem lekarza kierującego, a nie zachcianką diagnozującego histopatologa.