CAR-T: limfocyty T ze zmodyfikowanym antygenem receptora – pierwsze pięć lat
Prof. dr hab. med. Jan Styczyński
Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Jan Styczyński, Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. M. Curie-Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz, tel. 52 585 4860, e-mail: jstyczynski@cm.umk.pl
W ostatnich latach wraz z wprowadzeniem w niektórych krajach do praktyki klinicznej limfocytów CAR-T dokonano kolejnego przełomu w zakresie terapii komórkowej. Komórki CAR-T to limfocyty T, w których metodami biotechnologicznymi dokonano zmiany receptora, tworząc chimeryczny antygen receptora, specyficznie rozpoznający antygeny nowotworowe. W ten sposób modyfikowane limfocyty T stają się komórkami cytotoksycznymi o wybranej specyficzności przeciwnowotworowej. Limfocyty CAR-T są połączeniem terapii genowej i terapii komórkowej w leczeniu nowotworów. Terapia limfocytami CAR-T była jednym z głównych tematów konferencji BMT Tandem Meeting (American Society of Blood and Marrow Transplantation oraz Center for International Blood and Marrow Transplantation Registry), która odbyła się w lutym br. w Salt Lake City. Rozwój terapii komórkowej sprawił, że organizatorzy zmienili nazwę konferencji na Transplantation and Cellular Therapy.
Istota CAR-T
Istotą tej technologii jest zmiana receptorów limfocytów T metodą genetyczną, dlatego limfocyty z chimerycznym antygenem receptora (CAR, chimeric antigen receptor) zostają ukierunkowane przeciwko komórkom nowotworowym. Inaczej mówiąc, limfocyty CAR-T to komórki z genetycznie zmodyfikowanym receptorem. Receptory te posiadają właściwości zarówno wiązania antygenu, jak i aktywowania funkcji limfocytów T. Modyfikacja receptorów limfocytu T z zastosowaniem antygenów nowotworowych powoduje ukierunkowanie specyficznej aktywności przeciwko komórkom tego nowotworu. Efektywnym działaniem komórek CAR-T jest bezpośrednia cytotoksyczność przeciwnowotworowa, proliferacja in vivo i generowanie komórek T o specyficznej aktywności przeciwnowotworowej.
Specyfika CAR-T
Pod względem technologicznym komórki CAR-T są przygotowywane dla konkretnego pacjenta z konkretnym typem nowotworu. Różnice mogą natomiast dotyczyć metody modyfikacji receptora i w efekcie metody produkcji limfocytów CAR-T. Komórki CAR-T mogą mieć pochodzenie autologiczne lub allogeniczne. Komórki autologiczne są pozyskiwane w wyniku aferezy od pacjenta, a komórki allogeniczne – od zdrowego dawcy. Komórki CAR-T są zaprogramowane i ukierunkowane przeciwko antygenom powierzchniowym komórek nowotworu. Po zetknięciu z antygenami nowotworu komórki CAR-T stają się cytotoksyczne. Komórki CAR-T są niezależne od antygenów zgodności tkankowej MHC (major histocompatibility complex).
Technologia i przygotowanie
Procedura przygotowania limfocytów CAR-T rozpoczyna się pobraniem limfocytów T, genetyczną modyfikacją ich receptorów w celu specyficznego ukierunkowania przeciwko antygenom komórek nowotworowych pacjenta, a następnie ich infuzją do organizmu pacj...
Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:
Istota CAR-T
Istotą tej technologii jest zmiana receptorów limfocytów T metodą genetyczną, dlatego limfocyty z chimerycznym antygenem receptora (CAR, chimeric antigen receptor) zostają [...]
Specyfika CAR-T
Pod względem technologicznym komórki CAR-T są przygotowywane dla konkretnego pacjenta z konkretnym typem nowotworu. Różnice mogą natomiast dotyczyć metody modyfikacji receptora [...]
Technologia i przygotowanie
Procedura przygotowania limfocytów CAR-T rozpoczyna się pobraniem limfocytów T, genetyczną modyfikacją ich receptorów w celu specyficznego ukierunkowania przeciwko antygenom komórek nowotworowych [...]
Generacje CAR-T
Pierwsza generacja limfocytów CAR-T powstała już w 1989 roku z zastosowaniem domeny łańcucha CD3ζ i sygnału endogennych TCR. W drugiej generacji [...]
Schemat terapii CAR-T
Kwalifikacja i przygotowanie pacjenta do terapii CAR-T polega na zapobieganiu progresji choroby, unikaniu toksyczności narządowej i powikłań infekcyjnych. Na tym etapie [...]
CAR-T w ostrej białaczce limfoblastycznej
W pierwszej grupie pacjentów z ALL w badaniu jednoośrodkowym z Filadelfii terapię CAR-T stosowano u dzieci i młodych dorosłych ze wznową [...]
Potencjał immunoterapeutyczny CAR-T w ALL
Według stanu na początek br. zakończono już co najmniej 9 badań klinicznych z wykorzystaniem CAR-T w ostrej białaczce limfoblastycznej (tab. 3). [...]
Wznowa ALL po terapii CAR-T
CAR-T powodują uzyskanie remisji u chemioopornych pacjentów. Kwestią jest osiągnięcie długotrwałej remisji, a rzeczywistym problemem wznowa, która po terapii CAR-T odbywa [...]
Limfocyty CAR-T: autologiczne v. allogeniczne
Wraz z rozwojem technologicznym wprowadza się różne możliwości terapii CAR-T. Istnieją różne podejścia dotyczące źródła limfocytów: autologiczne CAR-T wyprodukowane są z [...]
CAR-T w terapii chłoniaków nieziarniczych (NHL)
Axicabtagene ciloleucel (KTE-019) jest produktem CAR-T do stosowania w B-NHL u pacjentów dorosłych, charakteryzującym się wysokim odsetkiem w wytwarzaniu (tylko 0,9 [...]
Powikłania infekcyjne po terapii CAR-T
Częstość infekcji jest podobna jak w innych chemioterapiach ratunkowych. Ważnym elementem jest zachowanie odporności humoralnej, niezależnie od długotrwałej aplazji B-komórkowej.[12,13]
Możliwości zminimalizowania toksyczności klinicznej
Dalszy postęp w terapii CAR-T musi być związany ze zminimalizowaniem toksyczności klinicznej poprzez: identyfikację czynników predykcyjnych, adekwatne lub wczesne zastosowanie terapii [...]
Postępowanie w toksyczności
Toksyczność zależną od CAR-T można podzielić na trzy rodzaje: CRS, CRES (CAR-T encephalopathy syndrome) i HLH/MAS.
Podsumowanie
Łączna analiza wszystkich badań pokazuje, że wyprodukowanie CAR-T jest możliwe. Terapia pozwala na wysokie i trwałe odsetki odpowiedzi, w porównaniu z [...]
