dr n. med. Maryna Rubach

Chemioterapia wiąże się bardzo często z występowaniem różnych objawów niepożądanych. Jest to efekt niespecyficznego mechanizmu działania leków przeciwnowotworowych, które niszczą komórki nowotworowe charakteryzujące się szybkim podziałem oraz uszkadzają szybko dzielące się zdrowe komórki różnych narządów wewnętrznych, przede wszystkim szpiku kostnego, nabłonka przewodu pokarmowego, mieszków włosowych i komórek gonad. Również w trakcie leczenia chemicznego obserwuje się różnego rodzaju uszkodzenia narządowe. Ponadto nowe leki biologiczne mogą także wywoływać poza częstymi objawami skórnymi różnego rodzaju reakcje alergiczne i immunologiczne.

Objawy niepożądane chemioterapii występują w trakcie leczenia (toksyczność wczesna), a także jakiś czas po zakończonej terapii (toksyczność późna).

Do najważniejszych objawów niepożądanych związanych z leczeniem przeciwnowotworowym należą:

• powikłania hematologiczne, w tym neutropenia, małopłytkowość i anemia
• nudności i wymioty
• stany zapalne śluzówek przewodu pokarmowego
• biegunki
• powikłania zakrzepowe
• odczyny po wynaczynieniu leków
• uszkodzenia narządowe, w tym zaburzenia neurologiczne
• objawy skórne
• wypadanie włosów.

Powikłania hematologiczne

Neutropenia i gorączka neutropeniczna

Najczęstszym objawem niepożądanym chemioterapii jest uszkodzenie szpiku kostnego, które wiąże się z występowaniem przede wszystkim neutropenii oraz anemii i małopłytkowości.

Neutropenia to obniżenie wartości bezwzględnej liczby neutrofili obojętnochłonnych. Stopień nasilenia jej objawów jest oceniany według międzynarodowej skali CTC-NCI (ogólne kryteria toksyczności, Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute, wersja 3 po polsku jest dostępna na stronie NFZ). Wyróżnia się cztery stopnie nasilenia neutropenii:

• I – łagodna: liczba bezwzględna neutrocytów (ANC – absolute neutrophil count) 1,9-1,5 × 10³/l
• II – umiarkowana: ANC 1,4-1,0 × 10³/l
• III – ciężka: ANC 0,9-0,5 × 10³/l
• IV – bardzo ciężka: ANC <0,5 × 10³/l.

Najczęstszymi przyczynami neutropenii są:

• uszkodzenie szpiku w wyniku leczenia chemicznego i radioterapii
• nowotworowe naciekanie szpiku
• pierwotna aplazja szpiku
• zespoły paranowotworowe
• zakażenia (bakteryjne, wirusowe i grzybicze)
• zespoły mielodysplastyczne
• zatrucie metalami ciężkimi i alkoholem
• hipersplenizm
• choroby układowe
• przeciwciała przeciwko neutrocytom i ich prekursorom
• niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego
• wrodzone neutropenie.

Neutropenia, często bezobjawowa, występuje u prawie wszystkich chorych poddanych chemioterapii, natomiast z ANC ≤1,0 × 10³/l – u około 43%, a z ANC ≤0,5 × 10³/l – u 23% chorych leczonych chemicznie.

Neutropenia wiąże się z jednej strony z wydłużeniem czasu leczenia (wydłużanie przerw między poszczególnymi kursami chemioterapii, obniżanie należnych dawek leków itp.), co w konsekwencji zmniejsza szansę na wyleczenie nowotworu, ale z drugiej strony wykazano, że była niezależnym, korzystnym czynnikiem rokowniczym, np. w raku piersi, chłoniakach i niedrobnokomórkowym raku płuca.

Najpoważniejszym powikłaniem neutropenii jest wystąpienie gorączki neutropenicznej (FN – febrile neutropenia), która może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. U 20-30% chorych leczonych z powodu nowotworów klinicznie udokumentowano występowanie FN. Według Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO – European Society for Medical Oncology) gorączkę neutropeniczną charakteryzuje wzrost temperatury mierzonej jednorazowo w jamie ustnej do ≥38,3ºC lub w dwóch pomiarach w odstępach godzinnych do ≥38,0ºC.

Nadir, czyli okres, w którym dochodzi do największego uszkodzenia białych krwinek, w tym neutrocytów, występuje między 5 a 14 dniem po zastosowaniu chemioterapii. Najczęściej po tym czasie następuje samoistna regeneracja szpiku i powrót wskaźników krwi do normy. Dlatego aby szpik kostny miał czas na odnowę, kursy chemioterapii na ogół stosuje się w odstępach 3-4-tygodniowych. Istnieją pewne cytostatyki (uszkadzające krwiotwórcze komórki macierzyste), głównie pochodne nitrozomocznika, melfalan i busulfan, które powodują neutropenię nieco później niż pozostałe – tzn. nadir obserwuje się nawet 4-6 tygodni od zastosowania tych leków.

Jak wspomniano wyżej, uszkodzenie układu białokrwinkowego to jedna z najwcześniejszych i najczęstszych cytopenii i jest ono obserwowane w zależności od rodzaju chemioterapii u 40-80% chorych leczonych systemowo przeciwnowotworowo. Prawie wszystkie cytostatyki wywołują neutropenię, z wyjątkiem bleomycyny i L-asparaginazy oraz w małym stopniu winkrystyny. Najbardziej niebezpiecznymi cytostatykami, które uszkadzają szpik, są leki alkilujące, które powodują zarówno uszkodzenia wczesne, jak i późne (z aplazją szpiku włącznie), a te są trudno odwracalne.

Częstość i stopień nasilenia neutropenii oraz gorączki neutropenicznej są uzależnione od wielu czynników: