lek. Mikołaj Baliś

Ludzkie geny BRCA1 i BRCA2 znajdują się odpowiednio na 17 i 13 z 23 par ludzkich chromosomów. Białka kodowane przez oba geny są zaangażowane w naprawę uszkodzonego DNA, dlatego też mutacje w ich obrębie skutkują upośledzeniem tego procesu. U kobiet obciążonych taką mutacją prowadzi to do zwiększenia ryzyka zachorowania na nowotwory – głównie raka piersi i raka jajnika, ale również jajowodu, otrzewnej, okrężnicy, trzustki, a u mężczyzn – prostaty. Należy podkreślić, że ryzyko zachorowania na wymienione nowotwory jest znacząco wyższe w grupie kobiet z mutacją BRCA1 niż BRCA2.

Mutacje zwiększające ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika klinicznie są reprezentowane przez 3 jednostki chorobowe:

• raka piersi swoistego narządowo
• raka jajnika swoistego narządowo
• dziedzicznego raka piersi i jajnika.

Raki piersi i jajnika u kobiet z mutacjami BRCA występują w młodszym wieku, przebiegają bardziej agresywnie i bywają odporne na niektóre rodzaje chemioterapii. Częściej zdarzają się wznowy, a rak piersi w większej liczbie przypadków rozwija się obustronnie. Ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiety z mutacją BRCA1 przed 80 r.ż. wynosi 72%, a BRCA2 – 69%. Dla raka jajnika te wartości są niższe i wynoszą odpowiednio – 39-46% oraz 12-20%. U kobiet nieobciążonych genetycznie ryzyko to wynosi 12% dla raka piersi i 1,4% dla raka jajnika.

W polskiej populacji mutacje w obrębie genów BRCA1 i BRCA2 są stosunkowo częste, co ma związek z efektem założyciela, dużą jednorodnością etniczną i homogennością genetyczną populacji. Dokładne dane epidemiologiczne dotyczące częstości występowania mutacji w tym wypadku pozostają jednak nieznane. Można się opierać jedynie na danych szacunkowych, które sugerują, w zależności od publikacji, że w Polsce żyje ok. 100 000-200 000 osób z mutacją BRCA1 lub BRCA2 (obu płci); 14-15% raków jajnika oraz 5% raków piersi występujących w polskiej populacji jest spowodowanych mutacjami w obrębie tych genów.

Wczesna diagnoza

Rak piersi jest nowotworem występującym najczęściej w populacji polskich kobiet, a rak jajnika plasuje się na 5 miejscu. Oba nowotwory znajdują się odpowiednio na 2 i 4 miejscu wśród przyczyn zgonów Polek.

Kluczowym aspektem rokowniczym jest wczesna diagnoza. Rak piersi w znacznej części przypadków jest wykrywany we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego, dzięki dostępności badania przesiewowego, tzw. skriningu onkologicznego. Polega on na badaniu mammograficznym, które Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) refunduje u wszystkich kobiet w wieku 50-69 lat (co 24 miesiące).

Dla pacjentek z mutacją BRCA1/2 stworzono odrębne zalecenia, których powinny przestrzegać. Obejmują one m.in. częstsze badanie piersi przez lekarza, wykonywane w młodszym wieku niż u kobiet w populacji ogólnej, częstsze badania obrazowe (ultrasonografia, mammografia, rezonans magnetyczny). Te badania w grupie pacjentek z mutacją są refundowane przez NFZ, a dokładne wskazania do ich przeprowadzenia opisano w artykule. W populacji ogólnej odsetek kobiet poddających się profilaktycznemu badaniu mammograficznemu jest jednak niezadowalający (w 2019 r. zgłosiło się na nie zaledwie 39% pacjentek objętych wskazaniami do wykonania badania).

W raku jajnika kwestia wczesnej diagnozy jest nieco bardziej skomplikowana. Ten podstępny nowotwór w początkowych stadiach jest bezobjawowy lub daje objawy niespecyficzne. Mimo wielu prób nie udało się znaleźć wartościowej klinicznie formy badania przesiewowego pozwalającego wykryć go we wczesnym stadium. Dlatego też w Polsce większość raków jajnika wykrywa się w III i IV stopniu zaawansowania wg Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO), co skutkuje ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi i relatywnie niskim 5-letnim wskaźnikiem przeżycia. Pacjentki z rozpoznaną mutacją BRCA1/2 powinny być objęte badaniami profilaktycznymi, refundowanymi przez NFZ, polegającymi na regularnym przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym oraz badaniu stężenia CA125.

Warto wspomnieć, że mutacja w genach BRCA1 i BRCA2 jest również najczęstszą przyczyną występowania zespołu chorobowego zwanego dziedzicznym rakiem piersi i jajnika. Objawia się on zwiększonym ryzykiem wystąpienia tego typu nowotworów uwarunkowanych genetycznie. Oprócz wspomnianych mutacji przyczyną mogą być również mutacje w obrębie innych genów związanych z różnymi zespołami genetycznymi, np. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (zespół Lyncha), T53 (zespół Li-Fraumeniego), PTEN (zespół Cowden), STK11 (zespół Peutza-Jeghersa), a także genów CDH1, CHECK2, ATM i PALB2.

Wywiad rodzinny

Wywiad rodzinny jest niezwykle istotny podczas opieki nad pacjentkami z podejrzeniem zespołu genetycznego. Pozwala wyodrębnić z populacji ogólnej osoby z umiarkowanym, wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia nowotworu złośliwego w przyszłości. Pewną diagnozę dziedzicznego nowotworu piersi lub jajnika można postawić, kiedy w jednej rodzinie występują co najmniej 3 przypadki tych chorób.

Wysokie prawdopodobieństwo takiej diagnozy istnieje, gdy w rodzinie występują:

• 2 przypadki raka piersi lub raka jajnika wśród krewnych I stopnia (albo II stopnia w linii męskiej) lub
• 1 przypadek raka piersi i 1 raka jajnika wśród krewnych I stopnia (albo II stopnia w linii męskiej) lub
• jedno z poniższych
  • zachorowanie na raka piersi <40 r.ż.
  • rak piersi obustronny
  • rak piersi i rak jajnika u tej samej osoby
  • rak piersi u mężczyzny.

Badania genetyczne

Na badania genetyczne powinny być kierowane pacjentki z potencjalnie największym ryzykiem wykrycia mutacji BRCA – chore na nowotwór piersi lub jajnika, a dopiero później, po potwierdzeniu obecności mutacji, ich krewne, które w momencie badania nie prezentują klinicznie objawów choroby. Innymi słowy w przypadku zgłoszenia się pacjentki obawiającej się zachorowania, w której bliskiej rodzinie występował rak piersi lub jajnika, wskazane jest, aby najpierw genetycznie przebadać jej chorujące bądź wyleczone krewne, a dopiero po uzyskaniu pozytywnego wyniku – daną pacjentkę. Można przebadać genetycznie zgłaszającą się pacjentkę, jeśli badanie jej krewnych jest niemożliwe, tzn. jeśli nie żyją, nie wyrażają zgody na badanie lub istnieją inne przeciwwskazania do jego przeprowadzenia. W przypadku raka jajnika test genetyczny na obecność mutacji BRCA1 lub BRCA2 powinien być wykonywany standardowo u każdej chorej, ponieważ te mutacje odpowiadają za znaczną część zachorowań w całej populacji. Ta sama zasada dotyczy również raka jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej.

Jeśli chodzi o raka piersi – szczególnie wskazane jest wykonanie badania genetycznego w przypadkach: