lek. Agata Ogłoza

Populacja chorych z nowotworami układu krwiotwórczego po auto- i allogenicznym przeszczepieniu szpiku jest szczególnie narażona na nawracające zakażenia, często o ciężkim przebiegu, które niejednokrotnie ze względu na upośledzenie mechanizmów odpornościowych prowadzą do zgonu. Zakażenia wynikają nie tylko z będących skutkiem choroby i jej leczenia zaburzeń odporności, lecz także podeszłego wieku, chorób współwystępujących (np. cukrzyca [DM – diabetes mellitus], choroby układu krążenia i oddechowego). Stopień nasilenia różnego rodzaju zakażeń jest determinowany z kolei przez rodzaj nowotworu, metody terapii oraz czas trwania neutropenii związanej z leczeniem. Według National Comprehensive Cancer Network (NCCN) do grupy najbardziej podatnych na infekcje należą pacjenci¹:

• po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT – allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)
• z ostrą białaczką w trakcie chemioterapii (CTH – chemotherapy) indukującej lub konsolidującej remisję
• z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD – graft-versus-host-disease) w czasie leczenia glikokortykosteroidami ([GKS] prednizon >20 mg/24 godz.)
• z przewidywanym okresem neutropenii >10 dni.

Za rozwój zakażeń u chorych z nowotworami limfoidalnymi odpowiadają głównie bakterie, w mniejszym stopniu wirusy i grzyby. U zakażonych koronawirusem 2 (SARS-CoV-2 – severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) znacząco wzrasta ryzyko zgonu. To przekraczające nawet 40% jest charakterystyczne dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML – acute myeloid leukemia)². Światowe analizy wskazują także na populację z chłoniakami nie-Hodgkina (NHL – non-Hodgkin lymphoma)³, nowotworami z komórek plazmatycznych lub zespołem mielodysplastycznym (MDS – myelodysplastic syndrome)⁴ jako na grupy z większą śmiertelnością w przebiegu COVID-19 – choroby wywołanej SARS-CoV-2. W jednym z wieloośrodkowych badań retrospektywnych ciężki przebieg związany z wielotygodniową hospitalizacją, tlenoterapią, a nawet pobytem na oddziale intensywnej terapii (OIT) obserwowano u 65,6% osób z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL – chronic lymphocytic leukemia)⁵. Zdecydowanie łagodniejszy przebieg COVID-19 opisywany jest u chorych z przewlekłymi nowotworami układu krwiotwórczego oraz mieloproliferacyjnymi (MPN – myeloproliferative neoplasms) pH-ujemnymi w porównaniu z innymi nowotworami. Zaburzenia odporności w przebiegu nowotworów wiążą się z upośledzoną eliminacją wirusa z organizmu, utrzymywaniem się nawet przez 8-12 tygodni pozytywnych wyników w kierunku obecności aktywnego zakażenia SARS-CoV-2 lub nawrotami w stosunkowo krótkim czasie po wyleczeniu i negatywizacją testów.

Czynniki ryzyka zachorowania na COVID-19 u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego

Na większe ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 – oprócz samego typu nowotworu – wpływa również rodzaj terapii oraz potrzeba transplantacji szpiku. Co prawda, badania dotyczące wpływu określonych terapii przeciwnowotworowych na przebieg COVID-19 nie przyniosły jednoznacznych rezultatów i wniosków, można jednak zauważyć, że leczenie przeciwciałami monoklonalnymi, zwłaszcza anty-CD20 (rytuksymab), wiązało się z dłuższym czasem hospitalizacji i wyższym ryzykiem zgonu⁶. W jednym z badań zaobserwowano 4-krotnie wyższe ryzyko zgonu u pacjentów poddawanych intensywnemu leczeniu⁷:

• wysokodawkowanym metotreksatem
• wg schematu DHAP (cisplatyna, cytarabina, deksametazon)
• wg eskalowanego schematu BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon)
• CTH w ostrej białaczce
• przy autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (auto-HCT – autologous haematopoietic cell transplantation)
• przy allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (allo-HCT – allogenic hematopoietic cell transplantation).

U chorych po transplantacji przebieg infekcji SARS-CoV-2 jest cięższy, związany z większą śmiertelnością, nie tylko ze względu na leczenie immunosupresyjne, które osłabia odpowiedź immunologiczną, lecz także z uwagi na schorzenia towarzyszące – chorobę niedokrwienną serca, nadciśnienie tętnicze lub DM. Stosunkowo wyższe ryzyko zgonu z powodu COVID-19 osiągające >40% charakteryzuje immunoterapię chimerycznych receptorów antygenowych (CAR – chimeric antigen receptor) limfocytów T (CAR-T)⁸. Nie opracowano dotychczas optymalnego schematu immunosupresji dla osób po transplantacji zakażonych SARS-CoV-2, redukcja immunosupresji zależy więc od przebiegu klinicznego infekcji i choroby zasadniczej. W przypadkach o łagodnym i umiarkowanym przebiegu zaleca się odstawienie leku antyproliferacyjnego – mykofenolanu mofetylu, a w ciężkich – czasowe odstawienie leków immunosupresyjnych i stosowanie GKS podawanych dożylnie⁹. Po 14 dniach należy powoli eskalować immunosupresję.

W omawianej grupie śmiertelność w przebiegu COVID-19 związana jest nie tylko z leczeniem nowotworu, lecz także z wieloma innymi czynnikami ryzyka, do których należą:

• wiek >60 lat
• stopnień zaawansowania choroby zasadniczej
• wynik w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2
• limfopenia
• liczba płytek krwi (PLT – platelets) <40 g/l
• podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase)
• podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein).

W przypadku szpiczaka plazmocytowego (MM – multiple myeloma) do czynników prognostycznych należą również zmiany cytogenetyczne wysokiego ryzyka, tj. delecja 17p, t(4;14), amp 1q, t(14;16) oraz towarzysząca chorobie niewydolność nerek.

Skuteczność szczepień przeciwko COVID-19

Podstawową metodą redukcji ryzyka infekcji SARS-CoV-2 i ciężkiego przebiegu COVID-19 w grupie pacjentów onkologicznych, w tym z nowotworami hematologicznymi, pozostają szczepienia ochronne. Mechanizmy upośledzenia odporności towarzyszące rozrostowym nowotworom układu chłonnego i krwiotwórczego – wiążące się z niekorzystnym przebiegiem COVID-19 – mają również wpływ na suboptymalną odpowiedź na szczepienie przeciwko tej chorobie. U chorych z nowotworami układu krwiotwórczego są obserwowane mniejsze stężenia i upośledzona funkcja przeciwciał, a także krótsze utrzymywanie się odpowiedzi¹⁰. Analizowane dane z piśmiennictwa dotyczą wyłącznie poszczepiennej analizy wytwarzanych przeciwciał, bez odniesienia się do odporności komórkowej, co względnie ogranicza pełne wnioskowanie kliniczne na temat skuteczności szczepień.

W polskiej analizie porównywano efektywność szczepień w populacji pacjentów z MM oraz CLL. Istotnie statystyczny wzrost stężenia przeciwciał obserwowano po drugiej dawce szczepienia podstawowego chorych z MM, natomiast w populacji z CLL odpowiedzi przeciwciał wynosiły 41% po drugiej dawce i wzrosły do 71% po 12 tygodniach od drugiej dawki szczepienia. Istotnie niższe wartości przeciwciał obserwowane są również u pacjentów:

• poddanych terapii CAR-T
• po transplantacji szpiku
• z MM leczonych anty-CD38
• z chłoniakami
• z CLL leczonych anty-CD20 i inhibitorami kinazy Brutona (BTK – Bruton tyrosine kinase).

Udowodniono, że szczepienia przeciwko COVID-19 skutecznie indukują wytwarzanie przeciwciał oraz zwiększają stężenie przeciwciał anty-RBD utrzymujących się >3 miesiące od drugiej dawki szczepienia, a efektywność i okres utrzymywania się przeciwciał zwiększają się o 30% po podaniu dawki przypominającej. Od początku pandemii COVID-19 utrzymywana jest zatem opinia, że chorzy z nowotworami hematologicznymi powinni być zaszczepieni jak najszybciej z uwagi na to, że są bardziej narażeni na samo zakażenie lub zgon z powodu ciężkiego przebiegu COVID-19 niż populacja ogólna, a zalecenie dotyczy również grupy, w której upłynęło kilka lat od zakończenia leczenia choroby zasadniczej. W przypadku pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, u których nie ma znanych przeciwwskazań dotyczących składu szczepionki, korzyści płynące ze szczepienia wyraźnie przewyższają możliwe i nieznane potencjalne powikłania. Szczepienie przeciwko COVID-19 należy tak zaplanować, aby dawki były podawane co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia immunosupresyjnego. Dokładny termin jego wykonania powinien uwzględniać aktualne lub planowane leczenie immunosupresyjne, a także optymalizację zarówno stanu klinicznego pacjenta, jak i odpowiedzi na szczepionkę.

Nie zaleca się wykonywania badań serologicznych ani pomiaru parametrów odpowiedzi komórkowej w celu oceny odpowiedzi na szczepienie przeciwko COVID-19. Po szczepieniu należy zwracać uwagę na stosowanie zwykłych środków ochrony zdrowia publicznego (maski, dystans społeczny, higiena rąk, odpowiednia wentylacja pomieszczeń). Szczepienie przeciwko COVID-19 zaleca się ponadto wszystkim osobom, niezależnie od wcześniej przebytego zakażenia SARS-CoV-2 (objawowego lub bezobjawowego), przy czym wytyczne te dotyczą zarówno realizacji szczepienia podstawowego, w tym podania dawki dodatkowej, jak i przypominającego.