dr hab. n. med. Olga Zając-Spychała

Pacjenci z ostrymi białaczkami należą do grupy wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych, które mogą się wiązać z wysoką zachorowalnością, a także śmiertelnością. Częstość występowania zakażeń w tej populacji zależy od wielu czynników, którymi są m.in. choroba podstawowa (natężenie występowania zakażeń jest wyższe u pacjentów z ostrą białaczką szpikową [AML – acute myeloid leukemia] niż u tych z ostrą białaczką limfoblastyczną [ALL – acute lymphoblastic leukemia]) i faza leczenia (częstość występowania zakażeń bakteryjnych jest wyższa w trakcie terapii indukcyjnej niż w fazie konsolidacji remisji). Dane z piśmiennictwa wskazują, że częstość występowania zakażeń w tej populacji chorych może dotyczyć nawet 50% przy ogólnej śmiertelności wynoszącej ≥6%¹. Szczególnie istotnym problemem klinicznym w przypadku zarówno dorosłych, jak i dzieci leczonych z powodu ostrych białaczek są zakażenia szczepami wielolekoopornymi (MDR – multidrug resistance), które są obarczone najwyższym ryzykiem zgonu².

W 2005 r. swoją działalność zainaugurowała tzw. European Conference on Infections in Leukemia – grupa skupiająca ekspertów w dziedzinie powikłań infekcyjnych u pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych leczonych z powodu białaczek lub poddanych transplantacji komórek krwiotwórczych. Jej głównym celem było sformułowanie zaleceń dotyczących profilaktyki oraz leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie, wirusy, pasożyty i grzyby we wspomnianych populacjach¹. Eksperci skupieni w ECIL regularnie aktualizują swoje zalecenia, opierając się na aktualnie dostępnych dowodach, a kolejne spotkania grupy są poświęcane wybranej tematyce z zakresu powikłań infekcyjnych u chorych z głęboką immunosupresją. Zalecenia ECIL są oparte na wytycznych European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) oraz European Confederation of Medical Mycology (ECMM) i zgodnie z nimi sklasyfikowane. Silne zalecenie oznacza, że można je stosować jako strategię w większości sytuacji, podczas gdy słabsze należy traktować jako jedną z opcji do wyboru, a metoda leczenia w takim przypadku powinna być indywidualnie dostosowana do pacjenta. Ustalając wytyczne w danej sferze, grupa ECIL każdorazowo omawia wszystkie propozycje i ustala konsensus, który musi być zaakceptowany przez większość członków grupy.

Czynniki ryzyka zakażenia

Powikłania infekcyjne u pacjentów z ostrymi białaczkami rozwijają się w wyniku zaburzeń odporności będących skutkiem zarówno samej choroby, jak i leczenia. Nasilenie ryzyka różnego typu zakażeń zależy przede wszystkim od:

• rodzaju białaczki
• stosowanych schematów chemioterapii (CTH – chemotherapy)
• czasu trwania neutropenii indukowanej tym leczeniem.

Stopień nasilenia neutropenii i czas jej trwania są podstawowymi czynnikami ryzyka rozwoju infekcji u chorych poddawanych CTH. Dodatkowymi czynnikami ryzyka oraz ciężkości zakażeń są:

• wiek pacjenta (dzieci <2 r.ż. oraz dorośli >60 r.ż. są narażeni na cięższy przebieg zakażenia)
• uszkodzenia naturalnych barier (błon śluzowych)
• naruszenie ciągłości tkanek w przypadku zabiegów operacyjnych bądź stosowania żywienia pozajelitowego
• intensywność leczenia, zwłaszcza immunosupresja będąca jego konsekwencją, w szczególności:
  • glikokortykosteroidów (GKS)
  • leków limfocytotoksycznych, takich jak alemtuzumab, rytuksymab, analogi puryn i inhibitory proteasomu
  • radioterapii
  • immunoterapii.

W przypadku przedłużającej się ciężkiej neutropenii oraz w przebiegu kolejnych jej epizodów wzrasta ryzyko zakażeń spowodowanych szczepami MDR, a także ryzyko infekcji grzybiczych i wirusowych. Szeroko stosowane w grupie pacjentów z ostrymi białaczkami centralne cewniki żylne (CVC – central venous catheter) mogą się stać kolejnym źródłem zakażenia bakteriami Gram(+), pałeczkami Gram(−) lub grzybami z rodzaju Candida³. W zależności od sytuacji klinicznej stosuje się profilaktykę mającą na celu zapobieganie rozwojowi zakażenia bądź postępowanie lecznicze, gdy chory rozwinie objawy infekcji.

Zakażenia bakteryjne

Na profilaktykę przeciwbakteryjną składa się postępowanie zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne, zwane środowiskowym. Elementami drugiego z wymienionych są: higiena mycia i dezynfekcja rąk personelu, pacjenta oraz opiekunów, przestrzeganie zasad aseptyki przy pielęgnacji CVC, dezynfekcja powierzchni w salach chorych oraz izolacja pacjentów skolonizowanych bakteriami MDR. Prewencja niefarmakologiczna jest zalecana w stosunku do wszystkich leczonych z powodu ostrych białaczek⁴. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ECIL farmakologiczna profilaktyka przeciwbakteryjna nie jest rutynowo zalecana pacjentom z ostrymi białaczkami. U dorosłych, u których neutropenia trwa >7 dni, można rozważyć profilaktyczne zastosowanie fluorochinolonów (cyprofloksacyna lub lewofloksacyna), niemniej decyzja o tym powinna być każdorazowo przeanalizowana w kontekście potencjalnych korzyści (tj. zmniejszenia ryzyka zakażeń krwiopochodnych, ale nie ogólnej śmiertelności chorych) oraz ryzyka związanego z toksycznością leku, a także zagrożeniami wynikającymi z narastania odsetka szczepów MDR. Wybór leku stosowanego w pierwotnej profilaktyce przeciwbakteryjnej winien uwzględniać lokalną sytuację epidemiologiczną ośrodka. Lewofloksacyna wykazuje mniejszą niż cyprofloksacyna aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, natomiast wysoką wobec bakterii Gram(+)⁵.

Pierwszym objawem rozwijającego się zakażenia bakteryjnego u pacjenta w immunosupresji jest zwykle gorączka neutropeniczna. Konieczne jest wówczas poszerzenie diagnostyki laboratoryjno-mikrobiologicznej łącznie z wdrożeniem empirycznej antybiotykoterapii. Jednoczesne wdrożenie szerokospektralnej antybiotykoterapii empirycznej przed ostatecznym potwierdzeniem etiologii zakażenia jest niezbędnym elementem postępowania w gorączce neutropenicznej pozwalającym istotnie zredukować śmiertelność w tej grupie. Zgodnie z wytycznymi ECIL w antybiotykoterapii empirycznej gorączki neutropenicznej są możliwe dwa schematy postępowania – eskalacyjny lub deeskalacyjny⁶. Według ECIL-10 terapia eskalacyjna polega na wdrożeniu wyjściowo monoterapii cefalosporyną aktywną wobec Pseudomonas aeruginosa (ceftazydym, cefepim), piperacyliny z tazobaktamem, ewentualnie cefoperazonu z sulbaktamem lub piperacyliny w skojarzeniu z gentamycyną. W przypadku utrzymywania się gorączki >72 godzin lub pogorszenia stanu ogólnego pacjenta należy zintensyfikować (eskalować) leczenie, dołączając kolejne antybiotyki. Ten rodzaj postępowania jest zalecany – z uwagi na narastającą antybiotykooporność bakterii oraz na działania niepożądane leków przeciwbakteryjnych – pacjentom w stanie stabilnym bez dodatkowych czynników ryzyka. Terapia deeskalacyjna polega na zastosowaniu wyjściowo jednego z proponowanych schematów:

• cefalosporyna III/IV generacji + aminoglikozyd/glikopeptyd
• karbapenem w monoterapii
• antybiotyk β-laktamowy skierowany przeciwko patogenowi, którym dany pacjent jest skolonizowany (zalecony na podstawie badania lekowrażliwości)
• wczesne włączenie antybiotyku skierowanego przeciwko bakteriom Gram(+), o ile występują czynniki ryzyka zakażenia takim patogenem.

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi ECIL antybiotykoterapię można zakończyć przed ustąpieniem neutropenii, a po zakończeniu zamierzonego czasu antybiotykoterapii u chorych z klinicznie bądź mikrobiologicznie potwierdzonym zakażeniem bakteryjnym, u których ustąpiły objawy kliniczne oraz mikrobiologiczne dowody zakażenia, a którzy są stabilni hemodynamicznie i nie mają gorączki przez ≥72 godziny.

Zakażenia wirusowe

Tego typu infekcje mogą być wywołane wirusami epizodycznymi w następstwie ekspozycji na patogen (np. w okresie epidemii) lub reaktywacją i/lub zakażeniem wirusami z rodziny Herpesviridae, które należą do tzw. latentnych.

W zapobieganiu zakażeniom wirusami epizodycznymi znaczenie ma szeroko pojęta profilaktyka środowiskowa oraz szczepienia ochronne wszystkich osób leczonych z powodu ostrych białaczek. Reaktywacje zakażeń wirusami latentnymi są ściśle związane z immunosupresją wywołaną stosowanym leczeniem. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych leczonych z powodu ostrych białaczek nie zaleca się farmakologicznej profilaktyki przeciwwirusowej.

W przypadku większości zakażeń wirusami epizodycznymi nie ma leków celowanych, a postępowaniem z wyboru pozostaje leczenie objawowe. Z kolei w sytuacji reaktywacji zakażenia wirusami latentnymi możliwe są różne opcje terapeutyczne, które zostały przedstawione w tabeli 1⁷.

Tabela 1. Możliwe opcje terapeutyczne w przypadku najczęstszych zakażeń wirusowych