Obserwuje się wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenia wątroby, ale także postacie mieszane.[3] Istotna, zagrażająca życiu hepatotoksyczność była właśnie przyczyną wycofania z obrotu nefazodonu.[4] Wysokie stężenie leków oraz ich metabolitów we krwi żyły wrotnej przyczynia się do tego, że wątroba jako narząd biotransformacji jest szczególnie narażona na ich toksyczne działanie.

Jednocześnie wiele osobniczych czynników może wpływać na ryzyko wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych leków. Wiadomo, że osoby starsze oraz kobiety wykazują większą podatność na rozwój tego typu reakcji.[5] Ryzyko wzrasta także u osób leczonych polifarmakoterapią. Osobniczą podatność na polekowe uszkodzenie wątroby warunkuje również aktywność enzymów mikrosomalnych cytochromu P450. Zdecydowana większość leków przeciwdepresyjnych to substraty jednego lub więcej izoenzymu cytochromu P450, przy czym największy udział w metabolizmie leków mają CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6. Choroby wątroby, a w szczególności jej niewydolność, mogą prowadzić do istotnego upośledzenia eliminacji leków.

Manifestacja kliniczna polekowego toksycznego uszkodzenia wątroby może być bardzo zróżnicowana pod względem objawów i ich nasilenia, włącznie z postaciami asymptomatycznymi przebiegającymi z niewielkim wzrostem stężenia transaminaz. Obserwuje się m.in.:

• osłabienie,
• spadek łaknienia,
• nudności,
• wymioty,
• gorączkę,
• bóle mięśniowo-stawowe,
• świąd,
• reakcje skórne,
• dolegliwości bólowe w rzucie wątroby,
• żółtaczkę.[6]

W badaniu obserwacyjnym na dużej grupie pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne wykazano wzrost stężenia transaminaz i γ-glutamylotransferazy (GGTP). Stężenie enzymów było przy tym istotnie wyższe wśród pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą wątroby.[7]