Definicja

Choroby lizosomalne spichrzeniowe tworzą rodzinę ponad 40 chorób uwarunkowanych genetycznie, których przyczyną jest swoisty defekt funkcji lizosomów – aktywności enzymów, białek transportowych lub receptorowych. W ich następstwie, głównie w lizosomach, gromadzą się substraty lub produkty odpowiednich reakcji biochemicznych. Defekt enzymatyczny dotyczy głównie hydrolaz, rzadziej peptydaz, których aktywność jest upośledzona w dwóch ceroidolipofuscynozach (NCL1 i NCL2).

Epidemiologia

Od 1963 r., kiedy zidentyfikowano pierwszy niedobór enzymu lizosomalnego w chorobie Pompego, opisano ponad 40 lizosomalnych chorób spichrzeniowych.

Częstość różnych chorób lizosomalnych jest charakterystyczna dla danej populacji. W Polsce szacowana jest na 1/23 tys. żywych urodzeń, w tym mukopolisacharydozy na 1/42 tys., gangliozydozy na 1/152 tys.

Patofizjologia

Uwarunkowane genetycznie zaburzenia aktywności enzymów lizosomalnych prowadzą do odkładania wewnątrz organelli komórkowych (głównie w lizosomach) produktów niepełnych przemian katabolicznych i uszkadzania funkcji zajętych układów komórkowych. Większość lizosomalnych chorób spichrzeniowych spowodowana jest zaburzeniem hydrolizy endogennych substancji wielkocząsteczkowych w lizosomach, czego skutkiem jest gromadzenie się substratu. Powoduje to narastanie typowych zmian histochemicznych i ultrastrukturalnych, dla których znamienne jest powiększenie zajętych komórek, a tym samym całych narządów.

Stopień nasilenia choroby jest ściśle związany z resztkową aktywnością enzymatyczną. Im mniejsza aktywność resztkowa, tym wcześniejszy wiek ujawnienia się choroby i cięższy jej przebieg. Ma to zasadnicze znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie enzymatyczną terapią zastępczą: im mniejsza jest aktywność resztkowa, tym słabsza odpowiedź na leczenie.

Dziedziczenie

Lizosomalne choroby spichrzeniowe są chorobami monogenowymi i dziedziczą się autosomalnie recesywnie, z wyjątkiem trzech: choroby Huntera (MPS II), choroby Fabry’ego i choroby Danona, która dziedziczy się jako cecha dominująca sprzężona z płcią.

Klasyfikacja

Choroby lizosomalne sklasyfikowano wg głównego substratu gromadzonego w komórkach. Należą do nich:

• mukopolisacharydozy (MPS): MPS I, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPMS IIID, MPS IVA, MPS IVB, MPS VI, MPS VII
• glikoproteinozy-oligosacharydozy: aspartyloglikozaminuria, fukozydoza, α-mannozydoza, mukolipidoza I (sjalidoza), choroba Schindlera
• sfingolipidozy: choroba Fabry’ego, choroba Farbera, choroba Gauchera, gangliozydoza GM1, choroba Taya-Sachsa (GM2 typ B), choroba Krabbego, leukodystrofia metachromatyczna, choroba Niemanna-Picka typu A i B
• inne lipidozy: choroba Niemanna-Picka typu C, choroba Wolmana, neuronalna ceroidolipofuscynoza
• glikogenozy spichrzeniowe: choroba Pompego
• mnogie niedobory enzymatyczne: mnogi niedobór sulfataz, galaktosjalidoza, mukolipidoza II/III, mukolipidoza IV
• zaburzenia transportu lizosomalnego: cystynoza, choroba spichrzeniowa kwasu sjalowego
• inne choroby wywołane defektami białek lizosomów: choroba Danona, niedobór hialuronidazy.

Obraz kliniczny

Charakterystyczną cechą chorób lizosomalnych i spichrzeniowych są zmiany w wielu narządach i zawsze postępujący przebieg o różnym tempie progresji. Zajęcie układu siateczkowo-śródbłonkowego powoduje powikłania hematologiczne, powiększenie wątroby ...