Dr n. med. Ewa Chmielik

Lek. Piotr Jan Paul

System anatomicznej rozległości guzów złośliwych TNM (T – tumor, guz, N – node, węzeł chłonny, M – metastasis, przerzut) został zapoczątkowany i rozwinięty przez Pierre’a Denoix w latach 1943-1952. UICC (Union for International Cancer Control) opublikował w 1958 roku pierwsze rekomendacje dotyczące klinicznej klasyfikacji stopni zaawansowania TNM raka piersi. Druga publikacja zawierająca zaproponowane rewizje dla raka piersi ukazała się rok później, a w kolejnych pięciu latach wytyczne w niej zawarte były stosowane w codziennej praktyce.[1]AJCC (American Joint Committee on Cancer) pierwszy system oceny stopnia zaawansowania raka piersi opublikował w 1977 roku. W kolejno publikowanych rewizjach tego systemu znalazł odbicie postęp w zakresie diagnostyki i leczenia raka piersi. W 1987 roku opublikowano rewizję znoszącą różnice między wersjami systemu TNM w ujęciu UICC i AJCC.[2] W obecnych ósmych edycjach TNM w ujęciu UICC i AJCC znowu pojawiają się różnice. Przyjrzyjmy się zatem genezie zmian w TNM, jakie się pojawiły na przestrzeni trzech ostatnich dekad.

Rozwój skriningu mammograficznego spowodował znaczne obniżenie wielkości wykrywanych raków z mniejszym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych.To z kolei pociągnęło za sobą rozwój techniki radioizotopowego wykrywania węzła chłonnego wartowniczego, jego usuwania i szczegółowej diagnostyki patologicznej. Charakter zmienionych przerzutowo węzłów (mikroprzerzuty, makroprzerzuty) oraz liczba zajętych węzłów chłonnych zaczęły mieć znaczenie w klasyfikowaniu stopnia zaawansowania. Coraz doskonalsze techniki obrazowania oraz kliniczne wykrywanie przerzutów w węzłach chłonnych nadobojczykowych, podobojczykowych i wewnątrzsutkowych również wpłynęły na zmianę kryteriów oceny stopnia zaawansowania. Opublikowane w ósmej edycji AJCC Cancer Staging Manual zmiany dokonały się w oparciu o literaturę naukową. AJCC stworzył czteropoziomową skalę dowodów naukowych. Poziom I oznacza liczne, duże, dobrze skonstruowane i prowadzone narodowe i międzynarodowe badania na odpowiedniej grupie pacjentów z odpowiednimi punktami końcowymi i właściwym leczeniem. Natomiast dowody na poziomie II są pozyskane z co najmniej jednego dużego, dobrze zaprojektowanego i prowadzonego badania z odpowiednimi punktami końcowymi i oceną zewnętrzną. Zmian klasyfikacji dokonano na postawie dowodów naukowych z poziomu I i II.[3]

UICC selekcjonuje dowody naukowe poprzez pracę międzynarodowych i wielodyscyplinarnych paneli ekspertów. Eksperci UICC dokonują systematycznego przeglądu literatury. Na tej podstawie wysuwają propozycje zmian w kolejnej edycji, które następnie są dyskutowane i oceniane podczas wielodyscyplinarnych paneli przy wykorzystaniu konsensusu jako wartościowego narzędzia w przypadkach niepewności lub braku odpowiedniej literatury.[4]

Przedstawiamy zmiany, jakie nas czekają w najbliższym czasie w ocenie klinicznej i patologicznej stopnia zaawansowania raków piersi.

W ósmej edycji AJCC połączyło koncepcję grup zaawansowania anatomicznego oraz grup prognostycznych i utworzyło prognostyczne grupy zaawansowania. Grupy zaawansowania anatomicznego są wyznaczane w oparciu o kategorie anatomicznej rozległości guza (T, N i M). Kryteria przynależności do grup prognostycznych, oprócz wymienionych cech anatomicznych, zawierają:

• stopień histologicznego zróżnicowania guza (G),
• status biomarkerów, czyli receptorów estrogenowych (ER), progesteronowych (PR) i receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER-2).

Przenikanie się klasyfikacji klinicznej i patologicznej w ocenie stanu zaawansowania na różnych etapach choroby jest wyraźniejsze, niż było to rekomendowane przez siódmą edycję AJCC. Sporo miejsca w porównaniu z poprzednią edycją zostało poświęcone diagnostyce obrazowej u chorych na raka piersi i doborowi odpowiednich metod do sprecyzowania zaawansowania. Rezonans magnetyczny jest metodą polecaną przy ocenie zajęcia ściany klatki piersiowej. Do oceny zaawansowania węzłowego AJCC rekomenduje:

• USG,
• rezonans magnetyczny,
• tomografię komputerową,
• PET-CT.

Do poszukiwania przerzutów odległych jest rekomendowany:

• rezonans magnetyczny,
• tomografia komputerowa,
• badania PET z 18-fluoro-dezoksyglukozą.[1]

Zmiany w zakresie cechy T

Usunięcie z ósmej edycji AJCC raka zrazikowego in situ (LCIS), jako zmiany łagodnej i niepodlegającej stopniowaniu Tis, zostało poparte dowodami na poziomie I.[1] Mimo tak wysokiej siły dowodów naukowych spotykamy w codziennej praktyce pacjentki z rozpoznanym LCIS w biopsji gruboigłowej, u których w materiale pooperacyjnym znajdujemy inwazyjnego raka zrazikowego, przy braku zmian radiologicznych. Pacjentki z rozpoznanym rozległym LCIS powinny pozostawać w kontroli klinicznej, gdyż szczególnie u nich ryzyko raka jest większe. Pleomorficzny wariant raka zrazikowego in situ wymaga postępowania klinicznego takiego jak w DCIS. Jednak ze względu na rzadkość występowania, jak dotychczas nie udało się zebrać odpowiedniej liczby pacjentek spełniających kryteria poziomu dowodów AJCC pozwalającej na pozostawienie kategorii Tis (LCIS), przynajmniej w tym wariancie raka zrazikowego in situ. Z drugiej strony Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) powróciła w 2012 roku do terminu lobular carcinoma in situ po kilku latach obowiązywania określenia lobular neoplasia.[5] Tym samym brak spójności między AJCC i WHO będzie budził kontrowersje w zakresie nazewnictwa i postępowania klinicznego u chorych z tą jednostką chorobową. Stąd rodzi się konieczność opracowania nowych krajowych czy instytucjonalnych wytycznych postępowania dla chorych z rakiem zrazikowym in situ. Ósma edycja TNM opracowana przez UICC pozostawiła cechę Tis dla raka zrazikowego in situ (LCIS) obok raka wewnątrzprzewodowego (DCIS).[2] Zaznaczyć należy, że choroba Pageta brodawki sutkowej definiowana jako wewnątrznaskórkowy rak gruczołowy, spowodowana niekiedy rakiem zrazikowym in situ w miąższu gruczołu piersiowego, powinna być klasyfikowana według AJCC jako Tis (Paget).[1] Największy wymiar raków piersi, o średnicy od 1,1 mm do 1,5 mm, powinnien być zaokrąglany do 2 mm, zamiast do 1 mm, jak to było dotychczas. Zasada ta ma na celu zapobieganie powiększeniu grupy czystych raków mikroinwazyjnych (T1 mi). W innych przypadkach największy wymiar guzów powinien być zaokrąglony do najbliższego milimetra. Należy tutaj pamiętać, że raki mikroinwazyjne mogą występować w postaci pojedynczego ogniska lub mnogich ognisk, towarzyszących zazwyczaj rozległym rakom wewnątrzprzewodowym i znacznie rzadziej rakom zrazikowym in situ.[1]W przypadku raków w postaci mnogich guzów dla celów określenia cechy T bierzemy pod uwagę jedynie średnicę największego guza i nie dodajemy średnicy guzów mniejszych.[1] Ocena rozmiaru guzów małych po biopsji próżniowej może nastręczać trudności w ustaleniu właściwej średnicy i wymaga dokonania korelacji kliniczno-radiologiczno-patologicznej. Jeżeli średnica raka inwazyjnego w biopsji jest większa niż guza w badaniu pooperacyjnym, wówczas na jej podstawie wyznaczamy cechę pT.Panel ekspertów AJCC określił definicję satelitarnego guzka skóry niezbędną do sprecyzowania cechy T4b. Jest to guzek widoczny makroskopowo i niezwiązany z guzem pierwotnym. Guzek satelitarny stwierdzony jedynie w badaniu mikroskopowym bez cech klinicznych owrzodzenia lub obrzęku skóry nie może stanowić podstawy do kwalifikacji zaawansowania choroby jako T4b.[1]

Zmiany w zakresie cechy N

W odniesieniu do cechy N w węzłach zawierających kilka rozproszonych depozytów komórkowych panel ekspertów podkreślił, że tylko średnica największego, ciągłego depozytu komórkowego, łącznie z reakcją desmoplastyczną i niezależnie od lokalizacji – węzłowej czy wewnątrz naczynia chłonnego – ma wpływ na klasyfikację węzłową.[1] Jeżeli reakcja desmoplastyczna przesądza między pN0(i+) a pN1mi, warto dodać w komentarzu, że reakcja podścieliska została uwzględniona w pomiarze. Cechę cN0 możemy postawić po przeprowadzonym badaniu klinicznym lub radiologicznym niestwierdzającym obecności przerzutów w węzłach chłonnych, natomiast kategorię cNX można przypisać tylko wówczas gdy niemożliwa jest jakakolwiek ocena węzłów chłonnych, np. gdy wcześniej zostały usunięte.

Tabela 1. Klasyfikacja mikroprzerzutów raka (0,2-2 mm) w węzłach chłonnych.

Klasyfikacja mikroprzerzutów węzłowych w różnych lokalizacjach została zebrana w tabeli 1.

Zmiany w zakresie cechy M

W przypadku podejrzenia przerzutów w badaniach klinicznych czy radiologicznych kategoria M powinna zostać przedstawiona jako cM1, a jeśli ognisko podejrzane o przerzut zostanie potwierdzone na podstawie biopsji cienkoigłowej bądź gruboigłowej, stosujemy kategorię pM1. Tym samym, zgodnie z zaleceniami AJCC, nie powinniśmy stosować kategorii pM0.[1]

Odpowiedź po leczeniu przedoperacyjnym

Dużo miejsca zostało poświęcone ocenie patologicznej po uprzednim leczeniu neoadiuwantowym. Ocena cechy T po przedoperacyjnym leczeniu chemioterapią jest oparta na ocenie średnicy największej rozległości guza resztkowego i powinna być odniesiona do kategorii klinicznej cT przed wdrożeniem leczenia. Podobnie największe ognisko przerzutowe w węźle chłonnym determinuje cechę ypN. Włóknienie w obrębie guza pierwotnego i w obrębie przerzutu do węzła chłonnego powinno być pomijane w ocenie średnicy guza resztkowego (ypT) lub depozytu węzłowego (ypN), natomiast może wpływać na kliniczny stopień zaawansowania (ycT). Podobnie jak w edycji siódmej, całkowita patologiczna odpowiedź na leczenie (pCR) jest równoznaczna z nieobecnością raka inwazyjnego, nawet w postaci izolowanych komórek, w gruczole piersiowym i w węzłach chłonnych.[1] Podkreślono prognostyczne znaczenie całkowitej odpowiedzi patologicznej jako czynnika prognostycznego w aspekcie wydłużenia przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego u chorych, szczególnie u pacjentek z trójujemnym rakiem piersi.[6] Stąd też bardzo ważna rola patologa, żeby dostarczyć wiarygodnej odpowiedzi na temat tak istotnego czynnika prognostycznego. Kliniczna lub patologiczna cecha M1 zostaje podtrzymana po przeprowadzonym leczeniu niezależnie od skutków obserwowanej odpowiedzi.

Biomarkery i czynniki prognostyczne

AJCC zaleca oznaczanie w każdym przypadku raka piersi takich biomarkerów jak receptory estrogenowe, receptory progesteronowe i HER-2 zgodnie z zaleceniami ASCO. Ki-67 jako pojedynczy marker nie został uznany za wiarygodny czynnik do włączenia go do praktyki klinicznej, głównie ze względu na brak powtarzalności i brak zgodności co do optymalnego punktu odcięcia.[1]

UICC dzieli czynniki prognostyczne na trzy grupy. Grupa czynników podstawowych związanych z guzem zawiera:

• receptory estrogenowe i HER-2,
• histologiczny stopień zróżnicowania,
• liczbę zajętych i przebadanych węzłów chłonnych,
• wielkość guza,
• obecność inwazji naczyń chłonnych lub krwionośnych,
• status marginesów operacyjnych.

Dodatkowe czynniki prognostyczne to:

• receptory progesteronowe,
• urokinazowy aktywator plazminogenu (UPA),
• inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1).

Według UICC Ki-67 należy do grupy trzeciej obiecujących czynników prognostycznych.[2]

Testy wielogenowe i grupy zaawansowania prognostycznego

W najnowszym wydaniu AJCC panel ekspertów dużo uwagi poświęcił testom wielogenowym. Z dostępnych testów wielogenowych, takich jak Mammaprint, Endopredict, PAM50, Breast Cancer Index czy Oncotype Dx, jako jedyny tylko Oncotype Dx osiągnął I poziom w czterostopniowej skali dowodów naukowych AJCC. Powołując się na zalecenia zaproponowane przez ASCO Clinical Practice Guideline Committee dotyczące zastosowania biomarkerów przy podejmowaniu decyzji odnośnie do leczenia systemowego wczesnych raków piersi, panel ekspertów uznał zasadną możliwość korzystania z testu 21-genowego Oncotype Dx Reccurrence Score przy określaniu ryzyka nawrotu raka dla chorych ER-dodatnich i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, w stosunku do których zastosowano co najmniej leczenie adiuwantowe tamoksyfenem.[7]

Typowanie zmian ekspresji genów tym samym ostatecznie zostało włączone jako dodatkowy prognostyczny i predykcyjny czynnik przy planowaniu dalszego postępowania w leczeniu raka piersi. Wnioski te oparto o wyniki ECOG-ACRIN Cancer Research Group w przeprowadzonym badaniu TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment [Rx]), dowodzące, że w grupie chorych hormonozależnych, HER2-ujemnych i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, z wynikiem ryzyka nawrotu poniżej 11 określanym w klasyfikatorze 21-genowym Oncotype Dx, 5-letnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło 99,3 proc. przy zastosowaniu w leczeniu adiuwantowym tylko hormonoterapii.[8] Podobne doniesienia z dwóch niezależnych badań przedstawionych w formie streszczeń podczas San Antonio Breast Cancer Symposium w 2015 roku potwierdziły możliwość zastosowania klasyfikatora 21-genowego przy podejmowaniu decyzji co do adiuwantowej chemioterapii, wyodrębniając przy jego użyciu grupę pacjentek, dla których odstąpienie od chemioterapii nie pogarszało rokowania. [9,10]. W ósmej edycji Klasyfikacji TNM AJCC genowy test Oncotype Dx jest wykorzystywany przy określaniu grup prognostycznych dla pacjentek z rakami hormonozależnymi, HER2-ujemnymi i bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Takie pacjentki z wynikiem w klasyfikatorze 21-genowym określającym ryzyko nawrotu poniżej 11 przypisane zostały do tej samej grupy prognostycznej, niezależnie od kategorii T, co chore z rakiem piersi T1a-T1b N0 M0, czyli do grupy prognostycznej I. Tym samym Oncotype Dx jest zalecany przy określaniu grupy prognostycznej dla pacjentek T1-2 N0 M0, ER-dodatnich i HER-2-ujemnych.

Zastosowanie macierzy genowych włącza dodatkowe czynniki o charakterze predykcyjnym i prognostycznym, poza anatomicznymi kategoriami TNM, stopniem zróżnicowania i statusem receptorowym (ER, PR i HER-2). Pozwala to przy obecnej wiedzy na podejmowanie decyzji co do systemowego leczenia, zwłaszcza chemioterapii, w oparciu o biologiczny fenotyp pierwotnego guza, a nie na podstawie tylko rozległości choroby.

Niemniej nasuwają się pytania, czy 3-5-letnia obserwacja pacjentek przedstawiona w powyższych badaniach klinicznych nie jest zbyt krótka. Ponadto kryteria doboru chorych, zastosowane leczenie czy użycie różnych testów genowych z różnymi punktami odcięcia przy wyodrębnianiu grupy pacjentek tzw. niskiego ryzyka były inne w każdym z badań. Mimo to uzyskane wyniki są bardzo przekonujące, a w erze medycyny spersonalizowanej decyzje oparte o techniki biologii molekularnej przy doborze odpowiedniego schematu leczenia raka piersi nie powinny być zaskoczeniem. Grupy zaawansowania prognostycznego łączą w sobie tradycyjną patologię, bardziej nowoczesną immunohistochemię i najbardziej zaawansowane metody molekularne. Wszystkie te metody niosą ze sobą konieczność wykonywania wysokiej jakości badań na wszystkich etapach, a to z kolei wymaga odpowiednich nakładów na kontrolę jakości, ponieważ dopiero wówczas będzie możliwe wiarygodne spersonalizowane leczenie raka piersi.

Podsumowanie

Nowy TNM w ujęciu UICC pozostaje tradycyjnym systemem zaawansowania anatomicznego. Z kolei nowy system klasyfikowania chorych na raka piersi według AJCC wykracza poza anatomiczne zaawansowanie choroby, definiując jej prognozę i stanowiąc pomoc w wyborze najlepszego sposobu leczenia.