Antybiotykoterapia – ryzyka krótko- i długoterminowe spowodowane dysbiozą poantybiotykową

Artykuł sponsorowany

Prof. dr hab. n. med. Bożena Cukrowska
Kierownik Pracowni Immunologii
Zakład Patomorfologii, Instytut „Pomnik- Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Antybiotyki – najczęściej stosowane leki w medycynie

Antybiotyki to naturalne i wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które mają działanie bakteriobójcze lub bakteriostatyczne, co powoduje śmierć lub zahamowanie wzrostu różnych mikrobów, w tym bakterii patogennych odpowiedzialnych za infekcje bakteryjne. Antybiotyki należą do grupy najczęściej stosowanych leków w medycynie. Wg raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) średnio 18 na 1000 osób codziennie przyjmuje antybiotyki [1]. W Polsce liczba osób codzienne przyjmujących antybiotyki sięga 24 na 1000. Antybiotyki z jednej strony są główną bronią w walce z infekcjami bakteryjnymi, ale z drugiej niszczą nie tylko bakterie chorobotwórcze, ale również bakterie fizjologicznie zasiedlające skórę, błony śluzowe przewodu pokarmowego, dróg rodnych czy układu oddechowego.

Antybiotyki uszkadzają mikrobiom jelitowy i doprowadzają do dysbiozy jelitowej

Zespół komensalnych mikroorganizmów kolonizujących człowieka nazywamy mikrobiotą lub mikrobiomem (zespół genów mikrobioty). Mikrobiota jelitowa zasiedlająca jelita tworzy najbardziej liczną grupę mikroorganizmów (głównie bakterii). Liczba bakterii obecnych w jelitach (1014 komórek) jest porównywalna z liczbą wszystkich komórek ciała i 10. krotnie przewyższa liczbę jądrzastych komórek człowieka [2]. Obecnie mikrobiota jelitowa uważana jest za „superorgan”, który jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu ludzkiego. Mikrobiota odpowiada za trawienie i wchłanianie substancji pokarmowych i odżywczych, produkcję witamin (głównie z grupy B i witaminy K), ale przede wszystkim wpływa za rozwój i działanie układu immunologicznego, indukcję tolerancji immunologicznej, utrzymanie homeostazy cytokinowej TH1/TH2 oraz funkcjonowanie bariery nabłonkowej jelit [3]. Liczne metabolity mikrobioty jelitowej mają zdolność transferu przez barierę jelitową i wraz z krążeniem dostają się do odległych narządów modulując ich działanie poprzez tzw. osie mikrobiom-jelita-narządy docelowe. Obecnie wyróżniamy wiele osi działania, wśród których najlepiej poznane są: oś jelita-mózg, oś jelita-skóra, oś jelita-płuca, czy też oś jelita-wątroba, oś jelita-tkanka tłuszczowa.

Antybiotykoterapia niszcząc bakterie mikrobiomu jelitowego doprowadza do zaburzenia składu mikrobioty i jej aktywności –  ten stan nazywamy dysbiozą jelitową [4]. Charakteryzuje się ona:

• obniżeniem bioróżnorodności mikrobiomu jelitowego,
  
• obniżeniem liczby „korzystnych” bakterii głównie z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium,
  
• kolonizacją mikroorganizmami patogennymi, w tym gatunkami Clostridium difficile, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella enterica, czy Candida albicans.
  

Dysbioza poantybiotykowa najczęściej pojawia się w trakcie antybiotykoterapii. Powrót do stanu sprzed antybiotykoterapii i normalizacja składu mikrobioty jelitowej to proces trwający kilka tygodni, czasami miesięcy, a nawet dłużej (zależy to od wieku pacjenta, składu  mikrobiomu, przyjmowanych leków, diety, czynników środowiskowych i genetycznych). Utrzymująca się dysbioza wiąże się z licznymi niekorzystnymi konsekwencjami zdrowotnymi zarówno krótko- jak i długoterminowymi.

Konsekwencje dysbiozy jelitowej

Skutki dysbiozy często pojawiają się już w trakcie podawania antybiotyku. Bóle brzucha, wzdęcia, wzmożona perystaltyka jelit (u niemowląt kolki jelitowe) to pierwsze objawy dysbiozy poantybiotykowej. Jednym z najczęstszych objawów dysbiozy poantybiotykowej są biegunki, które obserwuje się u 10-40% pacjentów [5]. Zgodnie z definicją biegunka związana z antybiotykoterapią może pojawić się już w czasie leczenia lub w ciągu 2 miesięcy od zakończenia  antybiotykoterapii. Pojawienie się biegunki w tak odległym czasie może nawet nie być wiązane z przyjmowaniem antybiotyku. Biegunka poantybiotykowa najczęściej przebiega łagodnie, ale może też mieć przebieg ciężki pod postacią rzekomobłoniastego zapalenia jelit – stanu związanego z produkcją toksyn przez Clostridium difficile.  Innymi stanami bezpośrednio związanymi z antybiotykoterapią i dysbiozą są grzybice przewodu pokarmowego, układu rozrodczego.

Badania ostatnich lat wskazują, że dysbioza poantybiotykowa może mieć również konsekwencje długoterminowe, do których zaliczane są czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego  (IBS – zespół jelita nadwrażliwego) oraz przewlekłe choroby nieinfekcyjne, zwane również chorobami cywilizacyjnymi (alergia, zespół metaboliczny, otyłość, cukrzyca, choroby ośrodkowego układu nerwowego) [6].
Szczególnie wrażliwa na antybiotyki jest mikrobiota jelitowa w okresie jej kształtowania, czyli w pierwszych 2-3 latach życia dziecka [7]. Ostatnio opublikowana (styczeń 2022 rok) meta-analiza badań oceniających wpływ antybiotykoterapii u małych dzieci na stan zdrowia w dalszym życiu, która objęła oceną 160 badań wykazała, że ekspozycja na antybiotyk wiąże się ze zwiększonym ryzykiem atopowego zapalenia skóry (iloraz szans (OR, ang. odd ratio) = 1,40, 95% przedział ufności (CI) 1,30-1,52), alergii pokarmowej (OR 1,35, 95%CI 1,20-1,52), alergicznego zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek (OR 1,66, 95%CI 1,51-1,83), świszczącego oddechu (OR 1,81, 95%CI 1,65-1,97), astmy (OR 1,96, 95%CI 1,76-2,17), otyłości (OR 1,21, 95%CI 1,05- 1,40), młodzieńczego zapalenia stawów (OR 1,74, 95%CI 1,21-2,52), łuszczycy (OR 1,75, 95%CI 1,44-2,11), zaburzeń ze spektrum autyzmu (OR 1,19, 95%CI 1,04-1,36) [8].

Prewencja dysbiozy poantybiotykowej

Podstawę prewencji dysbiozy poantybiotykowej stanowi racjonalne stosowanie antybiotyków, ograniczone do wskazań medycznych. Drugim kierunkiem działań jest zapobieganie dysbiozie poprzez stosowanie probiotyków. Probiotyki definiowane są jako „żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiedniej dawce wywierają pozytywny wpływ na zdrowie gospodarza” [9]. Probiotyki to najczęściej mikroorganizmy należące do rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium. Wyjątkową grupę probiotyków stanowią drożdże z gatunku Saccharomyces boulardii.

Mechanizm działania probiotyków

Wpływ probiotyków na organizm człowieka wynika przede wszystkim z ich zdolności do modulacji składu mikrobioty i ochrony przed kolonizacją patogenami. Probiotyki są źródłem licznych substancji ograniczających wzrost i aktywność metaboliczną mikroorganizmów patogennych [10]. Niektóre probiotyki wykazują specyficzne działanie na określone patogeny, np.  Saccharomyces boulardii produkuje czynniki inaktywujące toksyny oraz blokujące receptory adhezyjne w stosunku do patogenów takich jak Clostridium difficile, Vibrio cholerae, Salmonella, Shigella, E. coli, wirusy (RV) i patogenne drożdże, na przykład Candida albicans [11, 12]. Znaczenie ma także współzawodnictwo z patogenami o substancje odżywcze i adherencję do komórek nabłonkowych jelita.  

Probiotyki oprócz wpływu na kształtowanie mikrobiomu jelitowego aktywują również układ immunologiczny przewodu pokarmowego (układ GALT) [13]. Szczepy probiotyczne, w tym Saccharomyces boulardii, aktywują produkcję sekrecyjnej immunoglobuliny A (sIgA), która tworzy pierwszą linię obrony reagując z szerokim spektrum patogenów. Odporność wzmacniana jest również poprzez wpływ na barierę jelitową (stabilizacja połączeń międzynabłonkowych) i aktywację wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych (komórek Panetha) do syntezy przeciwbakteryjnych defensyn [14]. Wykazano również, że Sacchromyces boulardii aktywuje komórki dendrytyczne, które mają znaczenie w rozwoju tolerancji immunologicznej i regulacji odpowiedzi przeciwzapalnej, co może hamować rozwój alergii i przewlekłych chorób zapalnych [11].

Probiotyki a antybiotykoterapia – badania kliniczne, rekomendacje ekspertów

Badania kliniczne potwierdzają korzystny wpływ suplementacji probiotykami w celu prewencji dysbiozy poantybiotykowej. Wykazano, że stosowanie probiotyków w trakcie antybiotykoterapii redukuje o 50% ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej [15]. Eksperci ESPGHAN (ang. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) zalecają podawanie dwóch najlepiej przebadanych probiotyków od pierwszego dnia antybiotykoterapii u dzieci: Saccharomyces boulardii lub Lactobacillus rhamnosus GG [15]. W przypadku zapobiegania biegunkom wywołanym Clostridium difficile rekomendują podawanie Saccharomyces boulardii. Opublikowana w 2021 roku meta-analiza badań z udziałem dorosłych również potwierdziła skuteczność probiotyków w profilaktyce biegunki poantybiotykowej (zmniejszenie ryzyka biegunki o 38%) w tej grupie badanych [16]. Optymalny efekt był obserwowany, gdy probiotyki podawano w ciągu 2 pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia antybiotykiem.  

Ciągle brak jest badań klinicznych i wytycznych, które pokazywałyby jak długo podawać probiotyki. Potwierdzono, że w przypadku Saccharomyces boulardii normalizacja dysbiozy poantybiotykowej najszybciej następowała, gdy probiotyk był podawany przez cały okres antybiotykoterapii i jego stosowanie było kontynuowane po zakończeniu antybiotykoterapii, przez co najmniej następne 2 tygodnie [12].  

Podsumowanie

1. Antybiotyki ratują życie i zdrowie, ale mają wiele działań niepożądanych, wśród których dysbioza mikrobiomu jelitowego jest najczęstsza.
   
2. Dysbioza poantybiotykowa wiąże się nie tylko z krótkotrwałymi konsekwencjami -  biegunką czy grzybicą poantybiotykowa, ale może mieć długotrwałe skutki.
   
3. Antybiotykoterapia zwłaszcza w okresie kształtowania mikrobiomu (pierwsze 2 lata życia dziecka) zwiększa ryzyko rozwoju przewlekłych chorób niezakaźnych z alergią i otyłością na czele.
   
4. Probiotyki mogą chronić przed skutkami dysbiozy, ich skuteczność jest udowodniona w przypadku prewencji biegunki poantybiotykowej.
   
5. Eksperci zalecają stosowanie probiotyków w antybiotykoterapii.; u dzieci rekomendują podawanie Saccharomyces boulardii lub Lactobacillus rhamnosus GG.
   

Literatura

1. World Health Organization. WHO report on surveillance of antibiotic consumption: 2016-2018 early implementation. Geneva; 2018
   
2. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol 2016;19;14(8):e1002533.
   
3. Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cell Mol Life Sci  2019 Feb;76(3):473-493. doi: 10.1007/s00018-018-2943-4
   
4. Kim S, Covington A, Pamer EG The intestinal microbiota: Antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens. Immunol Rev. 2017, 279(1):90-105.
   
5. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998;16:292–307
   
6. Vangay P, Ward T, Gerber JS, Knights D. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microbe 2015;13,17(5):553-64.
   
7. Cukrowska B. Microbial and Nutritional Programming-The Importance of the Microbiome and Early Exposure to Potential Food Allergens in the Development of Allergies. Nutrients. 2018, 18;10(10):1541.
   
8. Duong QA, Pittet LF, Curtis N, Zimmermann P. Antibiotic exposure and adverse long-term health outcomes in children: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2022 Jan 9:S0163-4453(22)00004-4.
   
9. FAO/WHO Consultations and Workshops. Safety assessment of foods derived from genetically modified microorganisms. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Foods Derived from Biotechnology, 200, 11–29.
   
10. Spinler JK, Taweechotipatr M, Rognerud CL i wsp.. Human –derived probiotic Lactobacillus reutrei demonstrate antimicrobial activites targeting diverse enteric bacterial pathogens. Anaerobe 2008, 14, 166-71.
    
11. Czerucka D, Rampal P. Diversity of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 mechanisms of action against intestinal infections. World J Gastroenterol 2019; 25(18):2188-2203
    
12. Moré MI, Swidsinski A. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis – a review. Clin Exp Gastroenterol. 2015; 8: 237–255.
    
13. Cukrowska B, Czarnowska E. Wpływ probiotyków na układ immunologiczny. Zakażenia 2007, 1, 59-64.
    
14. Rose EC, Odle J, Blikslager AT, Ziegler AL.Probiotics, Prebiotics and Epithelial Tight Junctions: A Promising Approach to Modulate Intestinal Barrier Function. Int J Mol Sci. 2021, 23;22(13):6729.
    
15. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Orel R, Shamir R, Vandenplas Y, van Goudoever JB, Weizman Z; ESPGHAN Working Group for Probiotics Prebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016, 62(3):495-506.
    
16. Liao W, Chen C, Wen T, Zhao Q. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea in Adults: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Clin Gastroenterol. 2021, 1;55(6):469-480.