Kwiat i owoc czarnego bzu − zastosowanie i bezpieczeństwo w grupie pediatrycznej

Zakład Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

• Sambucus nigra jako roślina lecznicza – występowanie, skład chemiczny, mechanizm działania poszczególnych preparatów z czarnego bzu, ich wykorzystanie i bezpieczeństwo stosowania

• Omówienie randomizowanych badań klinicznych i ich wyników – czy udowodniona aktywność przeciwwirusowa ekstraktów S. nigra przekłada się na skuteczność kliniczną?

Czarny bez (Sambucus nigra L., black elder, elderberry; rodzina piżmaczkowate − Adoxaceae) jest powszechnie znanym surowcem farmaceutycznym. Ma długą historię etnobotaniczną zakorzenioną w wielu odmiennych kulturach, gdzie występuje pod różnymi nazwami zwyczajowymi, co także wskazuje na duże zainteresowanie tą rośliną: bzowina, bzina, buzina, hyczka, hyćka, baźnik, hebz, bess, best, bestek, bzowki, côrny bez, flider, gołębia pokrzywa, holunder, kaszka, suk − to tylko niektóre, najczęściej używane. Ma postać krzewu, rzadziej drzewa, osiąga do 10 m wysokości. Systematycy wyróżniają w obrębie rodzaju około 30 gatunków.

Czarny bez w Polsce występuje powszechnie na terenie całego kraju, a poza Europą Północną i Wschodnią, wschodnimi Chinami oraz Afryką Północną gatunek ten został zawleczony także na inne kontynenty, w tym do wschodniej części Ameryki Północnej, a także do południowej Australii i na Nową Zelandię.

CZARNY BEZ JAKO ROŚLINA LECZNICZA

Kwiaty i jagody czarnego bzu są od wieków wykorzystywane w medycynie tradycyjnej, a także jako środek aromatyzujący. W medycynie ludowej kwiaty znalazły zastosowanie ze względu na właściwości moczopędne, przeczyszczające oraz ściągające. W starożytnym Egipcie czarny bez stosowano w leczeniu oparzeń, a w kulturze europejskiej używano kwiatów w celu pobudzenia laktacji oraz do leczenia cukrzycy. Ludność rdzenna Ameryki Północnej stosowała tę roślinę w przeziębieniach i chorobach skóry. Różne części czarnego bzu były również używane w leczeniu nowotworów oraz wielu innych chorób i zaburzeń.

Owoce czarnego bzu są przydatne w łagodzeniu objawów przeziębienia i grypy. Suszone (dojrzałe lub świeże) jagody były także stosowane w tradycyjnej medycynie niemieckiej w leczeniu zaparć, jako środek moczopędny, napotny, w infekcjach górnych dróg oddechowych, a także do łagodzenia bólów krzyża czy też bólów neuropatycznych, bólu głowy i bólu zębów¹.

Inne, nie w pełni udokumentowane, zastosowania czarnego bzu, które można znaleźć w piśmiennictwie, to: leczenie kaszlu, niewydolności oddechowej, kataru siennego, zapalenia krtani, gorączki, podawanie w zakażeniu Helicobacter pylori, zakażeniach wirusem opryszczki pospolitej (HSV-1), odrą, HIV, kiłą czy jako immunostymulator. Wykorzystuje się go także w chorobie Alzheimera, astmie. Wykazuje działanie rozkurczowe, antyangiogenne, ściągające, napotne. Jest stosowany jako stymulator krążenia, w kontroli ciśnienia krwi, leczeniu chorób naczyń krwionośnych (patologii nabłonka naczyń i miażdżycy), otyłości, hipercholesterolemii i hiperlipidemii, jako środek uspokajający, w redukcji stresu, leczeniu bezsenności, cukrzycy (powoduje wzrost wydzielania insuliny, zwiększony wychwyt komórkowy glukozy), obrzęków, padaczki, kolek, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w hamowaniu wymiotów, leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelit, dny moczanowej (wywołuje hamowanie oksydazy ksantynowej, głównie dzięki kwercetynie), obrzęków stawów, chorób wątroby, nerek, w łagodzeniu migreny, nerwobólów, leczeniu osteoporozy, oparzeń, łuszczycy, zapalenia dziąseł, infekcji skórnych, podrażnień skóry (otarć)^1-3.

Surowcem farmaceutycznym i farmakopealnym są wysuszone kwiaty (Sambuci flos − białe, promieniste, zebrane w duże i płaskie baldachogrona o średnicy zwykle od 10 do 20 cm, z 5 głównymi gałązkami, ryc. 1) i dojrzałe owoce (Sambuci fructus − kuliste lub jajowate, fioletowoczarne, mięsiste i lśniące pestkowce z 3-6 nasionami, o średnicy od 6 do 8 mm). Zastosowanie ma także sok z owoców czarnego bzu.

SKŁAD CHEMICZNY

Skład chemiczny S. nigra jest niezwykle bogaty i zależy od wielu czynników: odmiany, lokalizacji, etapu dojrzewania, warunków klimatycznych (tab. 1). Jeśli chodzi o węglowodany, to owoce czarnego bzu zawierają 7,86-11,50% cukru ogółem i 2,8-8,55% cukru redukującego (zawartość cukru ogółem w tych owocach to 68,53-104,16 g/kg), w zależności od odmiany.

Główne zidentyfikowane cukry to glukoza (33,33-50,23 g/kg) i fruktoza (33,99-52,25 g/kg), a w samych owocach obecna była tylko niewielka ilość sacharozy (0,47-1,68 g/kg). Węglowodany występujące w owocach S. nigra obejmują również błonnik pokarmowy, w szczególności pektynę, kwas pektynowy, protopektynę, pektynian wapnia i celulozę.

Czarny bez stanowi źródło pełnowartościowego białka – jego zawartość to 2,7-2,9% w jagodach, 2,5% w kwiatach i 3,3% w liściach. Białko to zawiera 16 aminokwasów, z których 9 jest niezbędnych; całkowita zawartość aminokwasów egzogennych to ok. 9% w kwiatach i 11,5% w liściach. Dominującymi aminokwasami są kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i alanina. Tłuszcze gromadzą się głównie w nasionach czarnego bzu (zawartość tłuszczu: 22,4%) i mące z nasion (zawartość tłuszczu: 15,9%). Podstawowe kwasy tłuszczowe to wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WNKT), które stanowią odpowiednio 75,15% i 21,54% wszystkich kwasów tłuszczowych w nasionach i mące nasiennej, jednonienasycone kwasy tłuszczowe (JNKT) − 14,21% i 4,21% oraz nasycone kwasy tłuszczowe (NKT) − odpowiednio 10,64% i 4,81%. WNKT występujące w największych stężeniach w nasionach to kwas α-linolenowy, linolowy i oleinowy.
Kwasy organiczne stanowią 1,0-1,3% zawartości jagód. Najobficiej z nich występuje kwas cytrynowy (3,08-4,81 g/kg) – to zawartość dość wysoka w porównaniu z innymi owocami. Kolejnym jest kwas jabłkowy (0,97-1,31 g/kg), a pozostałe to kwas szikimowy (0,14-0,93 g/kg) i kwas fumarowy (0,10-0,29 g/kg).

Minerały znajdują się zarówno w jagodach, jak i kwiatach. Zawartość materii mineralnej stanowi 0,90-1,55% masy owoców i obejmuje: potas (K – 2953-5494 mg/kg), fosfor (P – 735-1337 mg/kg), wapń (Ca − 574-1528 mg/kg), sód (Na – 13-146 mg/kg), magnez (Mg – 396-739 mg/kg), żelazo (Fe − 12,4-84,7 mg/kg), cynk (Zn − 1,9-11,3 mg/kg), mangan (Mn − 3,6-9,5 mg/kg), a także miedź (Cu − 1,7-2,9 mg/kg). Jagody zawierają ponadto metale ciężkie, takie jak ołów (Pb − 0,016-0,098 mg/kg) i kadm (Cd − 0,039-0,053 mg/kg), a także azotany (V − 2,63-3,21 mg/kg; III − 0,69-0,86 mg/kg).

W owocach i kwiatach czarnego bzu znajdują się również olejki eteryczne (ok. 0,01% w owocach): 53 związki w owocach i 58 związków w kwiatach. Jeśli chodzi o witaminy obecne w S. nigra, to zawartość kwasu askorbinowego waha się od 6 do 35 mg/100 g owoców (w zależności od lokalizacji)⁴, witaminy B₂: >60 mg/100 g, kwasu foliowego: ok. 20 mg/100 g, biotyny i nikotynamidu: ok. 2 mg/100 g, β-karotenu, witaminy B₆ i kwasu pantotenowego: <0,5 mg /100 g⁵. Ponadto mąka z nasion czarnego bzu jest źródłem α-tokoferolu (0,49 µg/g oleju), który ma najwyższą bioaktywność witaminy E, oraz γ-tokoferolu (2,63 µg/g), wykazującego z kolei lepszy potencjał antyoksydacyjny⁶.

Kwiaty S. nigra, które również są surowcem farmaceutycznym, zawierają jeszcze większe ilości związków fenolowych (rutyna, izokwercytryna i astragalina − bioaktywne polifenole) niż owoce czy liście tego gatunku⁷. Są często standaryzowane tak, aby zawierały co najmniej 0,8% wszystkich flawonoidów w przeliczeniu na izokwercytrynę². Główną grupę związków fenolowych występujących w kwiatach czarnego bzu stanowią kwasy hydroksycynamonowe, z których najważniejszy jest kwas chlorogenowy, a inne to m.in. kwas neochlorogenowy, kryptochlorogenowy, 3- i 5-feruloilochinowy oraz dikawoilochinowy, w tym zwłaszcza kwas 1,5-di-kawoilochinowy. Drugą ważną grupą polifenoli obecnych w kwiatach czarnego bzu są flawonole, z których w ekstraktach z kwiatów wykryto kilka glikozydów kwercetyny, kemferolu i izoramnetyny. Głównym polifenolem z tej grupy jest rutynozyd kwercetyny (rutyna). Ten flawonol, wraz z rutynozydem kemferolu i rutynozydem izoramnetyny, stanowi ponad 90% wszystkich flawonoidów. Inne grupy związków fenolowych występujących w kwiatach czarnego bzu to flawanole: katechiny, epikatechiny i procyjanidyny oraz flawanony, m.in. naryngenina. Zawartość związków fenolowych w kwiatach bzu, podobnie jak w owocach, zależy też od genotypu oraz sposobu i warunków ekstrakcji.

TOKSYCZNOŚĆ

Należy jednak pamiętać, że świeże owoce, ale też liście (a w mniejszym stopniu kwiaty) zawierają trujące glikozydy cyjanogenne – głównie sambunigrynę i prunazynę, które ulegają rozkładowi w procesie suszenia lub podczas obróbki cieplnej. Innymi toksycznymi związkami występującymi w czarnym bzie są lektyny; niektóre z nich wykazują aktywność N-glikozydaz, typową dla białek inaktywujących rybosomy (RIP – ribosome-inactivating proteins) typu II. RIP typu II występują w korze czarnego bzu (np. nigrin b [SNA V SNA I – aglutyniny]), owocach (nigrin f) i nasionach (nigrin s)². Warto jednak podkreślić, że to właśnie te aglutyniny są odpowiedzialne za działanie przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne czarnego bzu.

Ponadto S. nigra zawiera alergen Sam n1, który powoduje reakcje alergiczne typu I, zaś niektóre peptydy trypsynowe (Sam n1) wykazują zbieżną sekwencję aminokwasową z lektynami i RIP typu II, znajdującymi się w surowcu⁸. Udowodniono, że inkubacja we wrzącej łaźni wodnej przez 5-10 minut powoduje, że lektyny stają się wrażliwe na enzymy hydrolityczne in vitro, co znacząco zmniejsza ryzyko alergenności².

BADANIA IN VITRO ORAZ IN VIVO

Wykazano in vitro, że preparaty z owoców czarnego bzu mogą mieć działanie przeciwutleniające, przeciwwirusowe i antyproliferacyjne. Badania przeprowadzone na zwierzętach i badanie kliniczne wśród ludzi wydają się potwierdzać działanie antyoksydacyjne i słabe przeciwlipemiczne^3,9. Donoszono o działaniu przeciwbakteryjnym wobec szczepów Micrococcus luteus, Proteus mirabilis, Pseudomonas fragii i Escherichia coli (największy wpływ na wysoką aktywność przeciwbakteryjną ekstraktów z czarnego bzu miały apigenina, kemferol oraz kwasy ferulowy, protokatechowy i p-kumarynowy)¹⁰. Aktywność wykazano również wobec szpitalnych szczepów wieloopornych: metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus) czy również metycylinoopornego Staphylococcus epidermidis (MRSE – methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)¹¹.

Badania in vitro dowodzą, że ekstrakt z owoców czarnego bzu hamuje patogenne bakterie Streptococcus pyogenes, grupy C i G streptokoków, Moraxella catarrhalis i Haemophilus influenzae¹². Na podstawie opublikowanych danych można wysnuć wniosek, że S. nigra jest w stanie łagodzić objawy bakteryjnego zapalenia zatok. Niestety jednoznaczne wyciągnięcie takich wniosków utrudnia fakt, że wiele z badań wskazujących na taką aktywność jest mylonych z zastosowaniem leczenia preparatem złożonym (kilkuskładnikowym) zamiast samego S. nigra, w którym jego kwiaty stanowią jedynie 3 części z 13 składników ziołowych preparatu. Opublikowane badania wskazują, że czarny bez może poprawiać efektywność doksycykliny w przypadku infekcji bakteryjnych³.

Ponadto w badaniach in vitro wodny ekstrakt z kwiatów czarnego bzu wykazywał działanie antyproliferacyjne wobec komórek raka okrężnicy (linie: RKO [IC₅₀ = 1250 µg/ml], HCT-116, Caco-2)¹³. W kolejnym opublikowanym badaniu dowiedziono, że wodne ekstrakty acetonowe z owoców czarnego bzu, po frakcjonowaniu, wykazały znaczny potencjał chemoprewencyjny poprzez silną indukcję reduktazy chinonowej i hamowanie cyklooksygenazy 2 (COX-2), co wskazuje odpowiednio na właściwości antyinicjacyjne i antypromocyjne w kontekście karcynogenezy¹⁴. Poza tym frakcje ekstraktu wykazywały również inhibicję kolejnego enzymu, dekarboksylazy ornityny, która stanowi marker enzymatyczny także związany z promocją karcynogenezy. Analiza frakcji związków aktywnych za pomocą spektrometrii masowej i chromatografii cieczowej połączonej ze spektrometrią masową wykazała (poza flawonoidami) obecność w surowcu kolejnych związków, bardziej lipofilnych, takich jak seskwiterpeny, irydoidowe glikozydy monoterpenowe i fitosterole.

Za potwierdzone właściwości antyoksydacyjne owoców czarnego bzu odpowiadają przede wszystkim antocyjany, których ten surowiec jest bogatym źródłem w porównaniu z innymi owocami, a stanowią one pokaźną grupę jego związków bioaktywnych (cyjanidyno-3-glukozyd [C3G], stanowiący ok. 65,7% wszystkich antocyjanów), a także flawonoidy, flawonole i kwasy fenolowe¹⁵.

Z kolei w kwiatach czarnego bzu zidentyfikowano 19 związków fenolowych. To jedna z najważniejszych klas naturalnych antyoksydantów i środków chemoprewencyjnych. W literaturze opisano zdolność polifenoli (zwłaszcza kwasów fenolowych, flawonoli i proantocyjanidyn – występujących w kwiatostanach czarnego bzu) do przywracania homeostazy redoks i zapobiegania stanom zapalnym poprzez wzmacnianie aktywności endogennych enzymów antyoksydacyjnych¹³. Warto podkreślić, że stanowią one łącznie 16,32 mg/g suchego kwiatu S. nigra.

W modelach zwierzęcych wodny ekstrakt z owoców czarnego bzu powodował hamowanie ośrodkowe i wykazywał działanie analgetyczne, z kolei ekstrakt alkoholowy z owoców łagodził objawy zapalenia okrężnicy indukowane kwasem octowym⁹.

Liczne badania wskazują na działanie immunomodulujące oraz aktywność przeciwzapalną preparatów z czarnego bzu. Oceniane w modelu zwierzęcym leczenie stanu zapalnego doustnym ekstraktem pozyskanym z kwiatów S. nigra powodowało zmniejszenie migracji neutrofili oraz obniżenie stężenia czynnika martwicy nowotworów (TNF-α – tumor necrosis factor α), interleukin (IL-1β i IL-6) w wysięku objętym stanem zapalnym. S. nigra badany in vitro zmniejszał stężenie NO₂^-, TNF-α, IL-1β i IL-6 oraz sprzyjał wzrostowi IL-10 w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydem (LPS), jednocześnie ekstrakt redukował NO₂^-, TNF-α i IL-6 w makrofagach również stymulowanych LPS¹⁶. Ekstrakt wykazywał działanie przeciwzapalne poprzez modulację funkcji makrofagów i neutrofili, w tym produkcję mediatorów stanu zapalnego i migrację komórek, promując eferocytozę, co w konsekwencji prowadziło do ustąpienia ostrego stanu zapalnego. Oprócz działania antynocyceptywnego wykazano także działanie rozkurczowe zarówno w naczyniowej, jak i nienaczyniowej tkance mięśni gładkich.

Opublikowano badanie oceniające zastosowanie formy donosowej ekstraktu z czarnego bzu w modelu zwierzęcym zapalenia zatok przynosowych indukowanych lipopolisacharydem¹⁷. Ekstrakt istotnie zmniejszał miejscową odpowiedź zapalną i utrzymywał niskie stężenie IL-6, TNF-α oraz IL-1β. Jednocześnie w płucach redukował stężenia wszystkich powyższych cytokin. Autorzy tego badania wysunęli wnioski, że w formie donosowej ekstrakt z czarnego bzu istotnie zmniejszył odpowiedź zapalną i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species) oraz wpłynął na ekspresję metaloproteinaz (enzymów proteolitycznych), co wskazuje na jego korzystny wpływ ochronny na przebudowę tkanki w podostrym zapaleniu zatok przynosowych i ogólnoustrojową odpowiedź zapalną.

Działanie to zostało potwierdzone w randomizowanym badaniu przeprowadzonym wśród ludzi, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (RCT – randomized controlled trial). Standaryzowany ekstrakt z czarnego bzu skrócił czas trwania objawów grypy do 3-4 dni¹⁸. W badaniu oceniono także produkcję cytokin zapalnych w monocytach wyizolowanych z krwi 12 zdrowych pacjentów. Preinkubacja z ekstraktami z czarnego bzu wykazała znaczny wzrost produkcji cytokin zapalnych (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8), od 2- do 45-krotnego, w porównaniu z LPS (od 3,6- do 10,7-krotnego). Najbardziej spektakularny wzrost odnotowano dla stężenia TNF-α (44,9-krotny). Uzyskane wyniki wskazują na właściwości immunostymulujące czarnego bzu i zdolność aktywacji zdrowego układu odpornościowego poprzez zwiększenie produkcji cytokin zapalnych.

Pojawiły się także liczne dowody na działanie przeciwwirusowe S. nigra. W badaniu przeprowadzonym na zwierzętach wykazano takie działanie doustnie podawanego zagęszczonego soku z owoców czarnego bzu na wirusa ludzkiej grypy typu A. Tak podany sok hamował replikację wirusa w płynach z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF – bronchoalveolar lavage fluid) i podwyższał stężenie przeciwciała neutralizującego, swoistego dla wirusa ludzkiej grypy typu A w surowicy, a także poziom wydzielania IgA w BALF i w kale¹⁹.

Aby ocenić aktywność przeciwwirusową, badano SNA czarnego bzu (aglutyniny S. nigra). Wykazują one wysokie powinowactwo do kwasu N-acetyloneuraminowego-α-2,6-galaktozy (Neu5Acα2,6Gal), z którym wiąże się szereg patogenów (bakterie, wirusy, grzyby) w celu adhezji do struktur komórkowych i propagacji infekcji. Warto podkreślić, że wirusy wykorzystują jako ważny aspekt patogenność i zjadliwość ww. kwasów sjalowych. Hemaglutynina pośredniczy w przyłączaniu wirusa do reszt kwasu sjalowego w receptorach sprzężonych z glikolem na błonach komórek gospodarza, co ułatwia kolonizację. W badaniu in vitro wykazano, że ekstrakt z owoców czarnego bzu hamował wirusową hemaglutyninę poprzez wiązanie się z wirusem i hamował przyłączanie do receptorów sprzężonych z glikolem na erytrocytach dla kilku szczepów wirusów grypy typu A (H3N2, H1N1, H3N2, H1N1) i wirusa grypy typu B w pożywkach hodowli komórkowych^20,21. Ekstrakt z owoców czarnego bzu hamował replikację ludzkich i zwierzęcych wirusów grypy oraz blokował sjalidazę (neuraminidazę) wirusa²², która odpowiada za uwolnienie powstałych w komórce wirionów, przez co umożliwia zakażenie kolejnych komórek. Działanie sjalidazy powoduje odcinanie cząsteczek kwasu sjalowego znajdujących się na powierzchni zakażonych komórek, co zapobiega tworzeniu się agregatów uwolnionych wirusów i ich inaktywacji. Blokowanie tego enzymu jest wykorzystywane w farmakologii w leczeniu przeciwwirusowym – dzięki inhibitorom neuraminidazy (NEI – neuroaminidase inhibitors, np. zanamiwir, oseltamiwir). Okazuje się, że związki aktywne w czarnym bzie charakteryzują się aktywnością NEI.

Działanie przeciwwirusowe owoców i kwiatów czarnego bzu jest związane z zawartością flawonoidów i zostało potwierdzone wobec wirusów HSV-1, paragrypy, grypy i syncytialnego wirusa oddechowego (RSV – respiratory syncytial virus)²³. Cyjanidyno-3-glukozyd i 3-sambubiozyd cyjanidyny, jako główne antocyjany czarnego bzu, wykazywały działanie przeciwwirusowe. Flawonoidy (5,7,30,40-tetra-O-metylokwercetyna i 5,7-dihydroksy-4-okso-2-[3,4,5-trihydroksyfenylo]chroman-3-ylo-3,4,5-trihydroksyl-karboksylan cykloheksanu) przyłączają się do wirionów ludzkiej grypy podtypu H1N1. IC₅₀ dla 5,7,30,40-tetra-O-metylokwercetyny i dihydromyricetyny wynosiły odpowiednio 0,36 i 8,7 μM przeciwko zakażeniom H1N1 i były to wartości zbliżone do oseltamiwiru (0,32 μM) i amantadyny (27 μM) w tym wskazaniu²⁴. Ponadto wykazano, że ekstrakt metanolowy z kwiatów i liści bzu czarnego wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciwko serotypowi 2 wirusa dengi (400 μg/ml)²⁵.

BADANIA KLINICZNE Z WYKORZYSTANIEM S. NIGRA

Analiza randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą (RCT), w którym zastosowano standaryzowane ekstrakty z owoców czarnego bzu, wykazała skuteczność takiego leczenia w łagodzeniu objawów choroby przeziębieniowej²¹. Do pierwszego z nich włączono 40 zakażonych pacjentów (w wieku 5-50 lat) z co najmniej trzema objawami grypy (gorączką >38°C, bólem mięśni, katarem i kaszlem). Warto zwrócić uwagę na to badanie, ponieważ objęło ono również pacjentów pediatrycznych, co jest rzadkością, gdyż większość przeprowadzonych wiarygodnych badań klinicznych z wykorzystaniem czarnego bzu dotyczy osób dorosłych. Skuteczność ekstraktu oceniono w porównaniu z grupą pacjentów objawowych otrzymujących placebo. Badani przyjmowali przez 3 dni 10-20 ml syropu zawierającego standaryzowany ekstrakt z owoców bzu, a w grupie kontrolnej placebo. Objawy kliniczne pod postacią bólu głowy, gorączki, nieżytu nosa, zapalenia gardła, złego samopoczucia, kaszlu, zmęczenia i bólu mięśni rejestrowano przez 6 kolejnych dni. Po tym czasie u badanych oceniono subiektywne odczucie poprawy lub całkowitego wyleczenia. W obu badanych grupach oznaczono także obecność przeciwciał przeciwko grypie typu A i B, wirusowi RSV i adenowirusom. Uzyskane wyniki po poddaniu analizie wykazały, że ekstrakt z owoców czarnego bzu hamował replikację wirusów grypy. Po 2 dniach leczenia objawy kliniczne ustąpiły całkowicie u 40% pacjentów otrzymujących ekstrakt z czarnego bzu i (dla porównania) u 16,7% pacjentów otrzymujących placebo. Gorączka utrzymywała się 2 dni krócej u osób leczonych ekstraktem z czarnego bzu vs. placebo (odpowiednio 4 i 6 dni). Po 3 dniach leczenia objawy kliniczne grypy zmniejszyły się o 73,3% w grupie pacjentów leczonych czarnym bzem i zaledwie o 33,3% w grupie placebo. Po 3 dniach kuracji całkowite wyleczenie osiągnięto odpowiednio u 86,7% i 33,4% osób w obu grupach, co wskazuje na dużą skuteczność terapii ekstraktem z owoców czarnego bzu. W badaniu wyliczono, że średni czas trwania grypy (do ustąpienia objawów) wynosił odpowiednio 2,7 i 4 dni w grupach leczonych ekstraktem lub placebo. Ponadto autorzy badania wykazali, że ekstrakt z S. nigra jednocześnie wzmocnił odpowiedź immunologiczną pacjentów − miana przeciwciał hemaglutyniny przeciwko grypie typu B były znamiennie wyższe niż w grupie placebo. Warto podkreślić, że nie odnotowano żadnych działań niepożądanych zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i u osób dorosłych otrzymujących dziennie 4 łyżeczki syropu z ekstraktem z czarnego bzu przez kolejne 3 dni²¹. Minusem tego badania była mała liczba pacjentów zakwalifikowanych i poddanych ocenie².

Kolejne z przeprowadzonych badań oceniało skuteczność i bezpieczeństwo doustnego standaryzowanego syropu z owoców czarnego bzu w leczeniu infekcji wirusem grypy typu A i B. Przeprowadzono je wśród 60 pacjentów (w wieku od 18 do 54 r.ż.) cierpiących na objawy grypopodobne przez 48 godzin lub krócej. Niestety nie uwzględniono w tym badaniu osób <18 r.ż. Pacjenci zostali włączeni do randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania podczas sezonu grypowego 1999-2000 w Norwegii. Otrzymywali 15 ml syropu z owoców czarnego bzu lub syropu placebo 4 razy dziennie przez 5 dni i odnotowywali swoje objawy za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS – Visual Analogue Scale). Autorzy badania RCT wykazali, że objawy infekcji (bóle, nasilenie i częstotliwość kaszlu, wydzielina śluzowa z nosa, jakość snu) ulegały poprawie średnio 4 dni wcześniej u leczonych czarnym bzem, a jednocześnie pacjenci rzadziej sięgali po inne leki pomocnicze podczas trwania choroby w porównaniu z grupą kontrolną²⁰.

W innym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniono skuteczność wyciągu z czarnego bzu (zawartość ekstraktu 175 mg w pastylce), tym razem w postaci pastylek do ssania, u 64 osób (w wieku 16-60 lat) z objawami grypopodobnymi. I tu również nie ujęto pacjentów pediatrycznych. Uczestnikom badania zalecono codzienne stosowanie 4 pastylek do ssania zawierających ekstrakt przez 2 dni. Samoocenę i poprawę w zakresie klinicznych objawów gorączki, bólu głowy, bólów mięśni, kaszlu, wydzieliny z dróg oddechowych i przekrwienia błony śluzowej nosa w VAS oceniano 4 razy dziennie w ciągu 2 dni leczenia. W badaniu odnotowano znamienny wpływ czarnego bzu na redukcję objawów grypy, tj. gorączki, bólu głowy, bólów mięśni, uczucia zatkanego nosa, wydzieliny śluzowej z nosa w ciągu 48-godzinnego cyklu leczenia²⁵. W tej analizie także nie udokumentowano żadnych istotnych potwierdzonych działań niepożądanych w trakcie kuracji S. nigra.

Przeprowadzona metaanaliza dostępnych badań (137 pozycji), po uwzględnieniu kryterium randomizacji, podwójnego zaślepienia próby i zastosowania kontroli placebo (RCT), ostatecznie wyłoniła 4 badania obejmujące łącznie 180 pacjentów (w tym pediatrycznych). Wykazała, że podawanie ekstraktów z czarnego bzu pacjentom z chorobą przeziębieniową lub grypą znacząco redukuje objawy chorobowe ze strony górnych dróg oddechowych²⁶. Podawanie preparatów z czarnego bzu istotnie redukowało objawy infekcji wirusem grypy, przy tym znacznie bardziej efektywnie niż objawy ze strony górnych dróg oddechowych wywołane przez chorobę przeziębieniową.

Z kolei przegląd systematyczny baz danych i rejestrów medycznych, obejmujący 1187 pojedynczych wpisów do bazy (rekordów) i 5 randomizowanych badań klinicznych (podobny zakres badań jak we wcześniejszej metaanalizie, a więc obejmujący również niewielką liczbę pacjentów pediatrycznych), wykonany w celu oceny skuteczności zastosowanych przetworów z czarnego bzu w leczeniu i profilaktyce chorób wirusowych układu oddechowego, wykazał²⁷, że S. nigra może nie zmniejszać ryzyka zachorowania na przeziębienie, ale może skracać czas jego trwania i zmniejszać nasilenie. Jednak opublikowane dowody są niepewne, z uwagi na małą liczbę badanych pacjentów. Z kolei w odpowiedzi na postawione w przeglądzie pytanie: „Czy leczenie czarnym bzem może skrócić czas trwania grypy?” autorzy wskazali, że przedstawione w analizowanym piśmiennictwie dowody są niepewne. Nie znaleźli potwierdzonych dowodów odnośnie do skuteczności stosowania S. nigra i danych klinicznych dotyczących jego efektywności w stanach zapalnych, ale jedynie dowody na to, że ma on pewien wpływ na markery stanu zapalnego, chociaż efekt ten może ulegać osłabieniu wraz z ciągłą suplementacją.

Wyniki metaanalizy uzyskane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych łącznie wśród 936 osób dorosłych wykazały, że preparaty jednoskładnikowe z owoców czarnego bzu, przyjmowane w ciągu 48 godzin od wystąpienia ostrej infekcji wirusowej dróg oddechowych, mogą ograniczać czas trwania i stopień nasilenia objawów przeziębienia i grypy w badanej populacji (w ciągu 2-4 dni leczenia większość dorosłych uczestników badań doświadczyła znacznej redukcji objawów, średnio o 50%, w tym gorączki, bólu głowy, przekrwienia błony śluzowej nosa i kataru)²⁸.

Aktualnie dostępne dowody pochodzące z opublikowanych badań odnośnie do skuteczności ekstraktów z owoców czarnego bzu w łagodzeniu objawów kaszlu niestety są niejasne i niespójne. Jednak warto podkreślić, że działania niepożądane kuracji prowadzonych czarnym bzem były rzadkie i nie zgłoszono ani jednego poważnego zdarzenia w żadnym z przeprowadzonych badań²⁸, co może wskazywać na duże bezpieczeństwo jego stosowania zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Trzeba też mieć na uwadze, że obecnie nie ma wiarygodnych ani wystarczających dowodów naukowych na poparcie zasadności stosowania S. nigra u kobiet w ciąży lub karmiących. Nie ma też wyraźnych dowodów na poparcie stosowania czarnego bzu w leczeniu lub zapobieganiu COVID-19.

Jeśli chodzi o pacjentów pediatrycznych, to w ostatnim czasie przeprowadzono badanie kliniczne RCT (NCT03410862) z zastosowaniem preparatu z owoców S. nigra (15 ml 2 lub 4 razy dziennie przez 5 kolejnych dni) w grupie amerykańskich pacjentów w wieku od 5 do 12 lat oraz adolescentów >12 lat i dorosłych (łącznie 87 osób) w sezonie grypowym (od stycznia 2018 do kwietnia 2019 r.). Nie wykazało ono jednak żadnych korzyści w porównaniu z placebo i oseltamiwirem zastosowanym jako pozytywna kontrola²⁹. Przyjęte kryteria włączenia do badania stanowiły: występowanie objawów grypy ≤48 godzin, pozytywny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) oraz obecność ≥2/7 z następujących objawów grypy, stopniowanych jako umiarkowane lub ciężkie: uczucie zatkanego nosa, ból gardła, kaszel, obolałość, uczucie zmęczenia, bóle głowy i dreszcze lub poty. Preparat z soku owoców czarnego bzu podawano w formie syropu (15 ml stanowiło ekwiwalent 5,7 g owoców) wyprodukowanego zgodnie z dobrą praktyką wytwarzania (GMP – good manufacturing practice) w ilości porównywalnej z tą stosowaną w poprzednich randomizowanych badaniach, w których wykazywano skuteczność tego komercyjnego preparatu^20,21. Wyniki badania nie wykazały żadnych istotnych różnic w porównaniu z placebo zarówno w kwestii złagodzenia stopnia nasilenia objawów, jak i czasu wyleczenia z grypy. Jedynie w grupie placebo pacjenci sięgali znamiennie częściej po paracetamol jako terapię pomocniczą w trakcie choroby. Leczenie było dobrze tolerowane i częstość występowania efektów niekorzystnych kuracji (<5,7%), takich jak suchość w ustach, zaparcia, wysypka czy zły smak, nie różniła się od tej w grupie placebo. Jest to nieco zaskakujące w kontekście poprzednich tego typu badań, zwłaszcza że podawano bardzo podobny preparat oraz sprawdzono i potwierdzono stosowanie się do zaleceń (compliance) w zakresie przyjmowania dawek (90% w grupie 5-12-latków i 85% w grupie >13 r.ż.). Brak efektu autorzy częściowo próbowali tłumaczyć faktem, że leczenie z wykorzystaniem czarnego bzu włączono w ciągu 48 godzin, a nie tak jak w poprzednich badaniach, już od pierwszego dnia wystąpienia objawów.

Można zatem stwierdzić, że stosowanie ekstraktów z owoców lub kwiatów czarnego bzu w celu złagodzenia objawów choroby przeziębieniowej i grypy stanowi dobrą alternatywę dla leków bez recepty (OTC – over-the-counter) podawanych w tym wskazaniu, pojawiających się w zaleceniach i rekomendacjach lekarzy, mimo dostępności skutecznych leków NEI (takich jak oseltamiwir, zanamiwir lub peramiwir), które mogą być przepisywane w leczeniu udokumentowanych przypadków grypy. Jednak aby kuracja S. nigris była skuteczna, leki te należy przyjmować w ciągu pierwszych 2 dni choroby. Z kolei w kontekście bezpieczeństwa ich stosowania, zwłaszcza w populacji pacjentów pediatrycznych, preparaty z czarnego bzu są bezpieczne, ale istnieje wiele wątpliwości co do leków z grupy NEI, ze względu na wyniki obserwacji po ich wprowadzeniu do obrotu³⁰. Ponadto istnieją udokumentowane przypadki oporności na niektóre z tych leków, dlatego warto zwrócić uwagę na bardziej bezpieczne i jednocześnie nie mniej skuteczne rozwiązania. Niestety ciągle w praktyce klinicznej spotyka się naganne sytuacje, które należy piętnować, że objawy przeziębienia i grypy są leczone antybiotykami! Wobec dostępnych danych wydaje się, że osiągalne powszechnie OTC standaryzowane preparaty z czarnym bzem mogą być dobrym i skutecznym rozwiązaniem terapeutycznym, zwłaszcza gdy bardziej inwazyjna terapia nie jest uzasadniona.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży i w czasie laktacji nie zostało określone, nie przeprowadzono badań wśród takich pacjentek, wobec tego stosowanie ich w tej grupie pacjentów jest niezalecane.

PODSUMOWANIE

Na podstawie przytoczonych powyżej danych można odnieść wrażenie, że aktywność przeciwwirusowa ekstraktów z S. nigra jest wyraźna, co niestety nie zawsze przekłada się na ich skuteczność kliniczną. Dowody wydają się wskazywać na ich pozytywne działanie w redukowaniu objawów przeziębienia i grypy oraz w zakresie skracania czasu ich trwania, jednak są one niepewne, wymagają potwierdzenia w badaniach prowadzonych na znacznie większej próbie pacjentów, w tym pediatrycznych. Warto podkreślić, że w żadnym z wyżej wymienianych i cytowanych badań nie zgłaszano żadnych poważnych działań niepożądanych bądź występowały one bardzo rzadko. Wskazuje to na wysoki profil bezpieczeństwa kuracji prowadzonych z wykorzystaniem czarnego bzu.

Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Emil Trofimiuk
Zakład Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
ul. Waszyngtona 15A,
15-274 Białystok