Rola kwasu masłowego w zespole jelita nadwrażliwego (IBS)

DEFINICJA IBS - NIUANSE

Zespół jelita drażliwego jest szeroko rozpowszechnionym (ok. 11% populacji) zaburzeniem interakcji jelitowo mózgowej, który rozpoznajemy na podstawie Kryteriów Rzymskich IV (2016 r.). 

Zgodnie z nimi IBS definiowany jest jako nawracający ból brzucha występujący średnio przez co najmniej 1 dzień w tygodniu przez ostatnie 3 miesiące, który spełnia 2 z 3 kryteriów:

1. Związany jest z defekacją
2. Związany jest ze zmianą częstości wypróżnień
3. Związany jest ze zmianą konsystencji stola. 

IBS dzielimy na 4 główne podtypy: z zaparciem (IBS-C), z biegunką (IBS-D), postać mieszaną (IBS-M) oraz niesklasyfikowaną (IBS-U). Podział oparty jest na ocenie konsystencji stolca wg skali Bristolskiej, przy czym odnosi się tylko do stolców nieprawidłowych (a nie wszystkich). W praktyce klinicznej należy zatem pytać pacjenta o dominujący charakter stolców w okresie zaostrzenia objawów IBS. Zaobserwowano, że pozwoliło to na zmniejszenie liczby pacjentów z postacią niesklasyfikowaną co ułatwia wybór leczenia oraz monitorowanie efektów terapii. 

W odniesieniu do poprzednich kryteriów rozpoznawania zespołu jelita drażliwego warto także zwrócić uwagę, na to, że ustępowanie bólu brzucha po wypróżnieniu nie jest cechą immanentną dla tego zespołu oraz że niekonieczne jest pojawienie się dolegliwości dopiero w momencie zmiany częstości i/lub konsystencji stolca a jedynie powiązanie go z ww. zaburzeniami wypróżniania się („Nowości i modyfikacje w Kryteriach Rzymskich IV”, A. Mulak, A. Smereka, L. Paradowski, Gastroenterologia Kliniczna 2016).

Diagnoza IBS może być postawiona po wykluczeniu objawów alarmowych, które nakazują dalszą diagnostykę (tabela1 – Objawy alarmowe). 

Tabela 1. Objawy alarmowe ze strony przewodu pokarmowego

PATOGENEZA IBS – CENTRALNA ROLA MIKROBIOTY 

Patogeneza zespołu jelita drażliwego jest bardzo złożona i polega na zaburzeniu osi mikrobiom – jelito- mózg, której pochodne powodują:

- nadwrażliwość trzewną i ośrodkową

- nieprawidłową motorykę przewodu pokarmowego

- zaburzenia produkcji SCFA, neurotransmiterów i neuropeptydów 

Zaburzenia mikrobioty w IBS mogą polegać na przeroście mikroorganizmów jelita cienkiego – SIBO lub/i zaburzeniu składu jakościowego i ilościowego mikrobioty jelita grubego. Niepożądanym zjawiskiem jest przede wszystkim zmniejszenie różnorodności gatunkowej oraz liczebności, które mogą wynikać z przebytej infekcji przewodu pokarmowego, stylu życia tj. diety, aktywności fizycznej, używek, leków, rytmu snu i czuwania, sposobu porodu 

Biorąc pod uwagę powyższe zauważamy centralną rolę mikrobioty w powstawaniu objawów IBS oraz konieczność działań ukierunkowanych na jej modyfikację. 

LECZENIE IBS - MIEJSCE KWASU MASŁOWEGO

Algorytmy leczenia pacjenta z IBS są opisane w Rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii i uwzględniają leki objawowe wpływające na motorykę, nocycepcję, regulujące pasaż przewodu pokarmowego w zależności od dominującego typu wypróżnień oraz leki regulujące skład mikrobioty i funkcjonalność bariery jelitowej takie jak ryfaksymina i probiotyki. W obecnej wersji wytycznych nie wymieniono kwasu masłowego jednak rosnąca liczba badań oraz doświadczenia klinicystów potwierdzają jego rolę w leczeniu IBS. Spójrzmy na kilka badań na poparcie tej tezy: 

- Banasiewicz et al. jest autorem badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo, w którym 66 pacjentów otrzymało mikrokapsułkowany maślan w dawce 300 mg/dobę vs placebo jako dodatkowa interwencja do standardowej terapii IBS (mebeweryna/trimebutyna). W 4 tygodniu badaniu uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie częstotliwości występowania bólu brzucha podczas wypróżnień. W 12 tygodniu uzyskano zmniejszenie częstotliwości spontanicznego bólu brzucha, poposiłkowego bólu brzucha oraz bólu podczas wypróżnień oraz parcia naglącego („Kliniczne aspekty zastosowania kwasu masłowego w postępowaniu dietetycznym w chorobach jelit”, Przegląd Gastroenterologiczny 2010 r., Banasiewicz et al.)

- W badaniu Tarnowskiego et al. uzyskano zmniejszenie bólu brzucha oraz regulację rytmu wypróżnień u pacjentów leczonych standardową terapią trimebutyną lub mebeweryną z dodatkiem maślanu w postaci mikrokapsułkowanej przez 6 tygodni, w porównaniu do otrzymujących placebo (n= 59). Ponadto zaobserwowano poprawę jakości życia w grupie leczonej maślanem. Nie odnotowano działań niepożądanych leczenia maślanem.

- W kolejnym prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu na dużej grupie pacjentów (n-2990) opublikowanym w bieżącym roku w Gastroenterology Review 2022, pt. „The effectiveness of microencapsulated sodium butyrate at reducing symptoms in patients with irritable bowel syndrome) wykazano efektywność maślanu w postaci triglicerydowej otoczki (Intesta) w dawce 2x150 mg przez 12 tygodni, w redukcji objawów IBS oraz poprawie jakości życia.

Wśród doniesień naukowych zwracają uwagę również prace, które wykazują pozytywny wpływ FMT (transferu mikrobioty jelitowej) na przebieg IBS. 

KWAS MASŁOWY – CHARAKTERYSTYKA BIOCHEMICZNA 

Kwas masłowy zaliczany jest do postbiotyków – metabolitów szczepów probiotycznych przyczyniając się do poprawy zdrowia i samopoczucia gospodarza. Jest jednym z tzw. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), pochodnych węglowodorów alifatycznych produkowanych w jelicie, do których poza kwasem masłowym (zawierający 4 atomy węgla), należy octan (2 atomy węgla) i kwas propionowy (3 atomy węgla). Powstaje jako produkt fermentacji bakteryjnej niestrawionych włókien roślinnych takich jak inulina, fruktooligosacharaydy czy skrobia oporna. Kwas masłowy jest preferencyjnie metabolizowany przez enterocyty, podczas gdy pozostałe SCFA są w większym stopniu wchłanianie do krążenia wrotnego. 

KWAS MASŁOWY – WAŻNA CZĄSTECZKA SYGNAŁOWA

SCFA mają właściwości cząsteczek sygnałowych poprzez wiązanie z receptorem sprzężonym z białkiem G (m.in. GPR 41, 43) wpływając na wewnątrzkomórkowe kaskady biochemiczne. GPCR są wszechstronnie reprezentowane na powierzchni komórek układu odpornościowego, OUN, tarczycy, nerki, trzustki, wątroby i innych tkanek. 

Kwas masłowy to także modulator ekspresji genów poprzez wpływ na acetylację histonów. W tym aspekcie pełni rolę inhibitora deacetylazy histonów uniemożliwiając transkrypcję DNA lub odwrotnie, może nasilać acetylację przez pobudzenie acetylazy histonów (HAT) powodując rozluźnienie chromatyny i umożliwienie przyłączenia promotora danego genu. 

Kwas masłowy zapewnia 60-70% zapotrzebowania energetycznego dla enterocytu. W obrębie komórki za pośrednictwem beta oksydacji kwasów tłuszczowych stanowi źródło acetylokoenzymu A będącego głównym donorem grupy acetylowej dla HAT, promując tym samym proliferację komórki. Z kolei zużycie tlenu podczas procesu beta-oksydacji zapewnia beztlenowe środowisko dla pożądanych w jelicie grubym bakterii bezwzględnie beztlenowych (w przeciwieństwie do potencjalnie chorobotwórczych Proteobacterii tolerujących środowisko tlenowe).  

Wchłanianie kwasu masłowego może odbywać się na drodze biernej dyfuzji niezjonizowanych cząsteczek oraz za pośrednictwem aktywnego transportu z udziałem białek przekaźnikowych: MCT1 (monocarboxylate transporter isoform 1) zależnych od przezbłonowego gradientu jonów wodorowych oraz SMCT (sodium coupled monocarboxylate tranposrter). W związku z powyższym kwas masłowy stymuluje zwrotne wchłanianie sodu i wody, podczas gdy odwrotny efekt (antysekrecyjny) wywiera wobec chloru (poprzez kotransporter Na-K-2CL – NKCC1). Dzięki powyższym właściwościom pomaga w regulacji równowagi wodno-elektrolitowej organizmu („Określenie wpływu mikrootoczkowanego maślanu sodu Debutir, na wybrane objawy kliniczne oraz jakość życia chorych z zespołem jelita drażliwego” Jakub Maik, praca doktorska). 

KWAS MASŁOWY – PLEJOTROPOWE DZIAŁANIE

Obserwuje się szerokie i wielokierunkowe działanie kwasu masłowego w organizmie, zarówno bezpośrednio na komórki jelita oraz pośrednio na odległe narządy i tkanki. Najważniejsze spektra działania wyszczególniono poniżej. 

Właściwości immunoregulujące – receptory dla kwasu masłowego znajdują się na niemalże wszystkich komórkach układu odpornościowego znajdujących się w GALT. Kwas masłowy wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie ścieżki zależnej od ekspresji NFkappaB. Ponadto poprzez acetylację histonu H3 promuje różnicowanie limfocytów T regulatorowych oraz zwiększa ekspresję w jelicie i płucach przeciwbakteryjnej katelicydyny będącej elementem wrodzonego układu odpornościowego. Prawidłowe stężenie kwasu masłowego w świetle jelita świadczy o równowadze bakteryjnej i promuje tolerancję układu odpornościowego wobec bakterii komensalnych. Wykazano wpływ maślanu na obniżenie poziomu cytokin Il-6, Il-8, TNF -alfa, IL-1beta oraz zahamowanie aktywacji NFkappaB co w konsekwencji odpowiada za przeciwzapalne właściwości omawianego SCFA. 

Wspieranie integralności bariery jelitowej – to chyba najbardziej znana właściwość kwasu masłowego, która jest osiągana dzięki dostarczaniu substratu energetycznego dla enterocytów, umożliwieniu ich regeneracji oraz wpływowi na ekspresję białek ścisłych złączy (tight-junctions). Ponadto maślan reguluje przepływ krwi w obrębie śluzówki jelit oraz obniża pH środowiska jelit stwarzając sprzyjające warunki dla prozdrowotnej mikrobioty. Kolejnym mechanizmem jest wpływ na ekspresję MUC2 i produkcję śluzu przez komórki kubkowe jelit. Wzmocnienie bariery jelitowej zmniejsza ogólnoustrojowy stan zapalny poprzez redukcję translokacji bakteryjnej i pobudzenia komórek GALT. Ponadto powoduje poprawę wchłaniania substancji odżywczych. Ciekawym zjawiskiem jest wybiórcza przeciwbakteryjna właściwość maślanu wobec bakterii nie będących jego źródłem.

Regulacja metabolizmu – poprzez wpływ na wydzielanie neuropeptydów przez komórki enterochromatofilne zwiększa uczucie sytości przy jednoczesnym zwiększeniu odzyskiwania kalorii z diety i poprawie stanu odżywienia organizmu. Na modelu mysim wykazano, że kwas masłowy może zwiększać insulinowrażliwość oraz wydatkowanie energii poprzez zwiększenie liczby mitochondriów oraz ich aktywację w mięśniach szkieletowych i brązowej tkance tłuszczowej (Gao i wsp.) Receptory dla kwasu masłowego są szeroko rozpowszechnione w tkance tłuszczowej a ich ekspresja maleje z wiekiem. Potencjalnie kwas masłowy może zmniejszać stopień stłuszczenia wątroby zależny od diety poprzez wzmocnienie bariery jelitowej oraz redukcję dysbiozy. Biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci z IBS mają często nadwagę będzie to kolejny pozytywny aspekt działania substancji w kontekście leczenia IBS.

Ochrona przeciwnowotworowa czyli paradoks maślanu. Znany jest mechanizm za pośrednictwem, którego kwas masłowy pobudza proliferację enterocytów, jednak warto wiedzieć, że w stosunku do komórek nowotworowych odgrywa zdoła odmienna rolę. Otóż okazuje się, że jest w stanie dywersyfikować swoje działanie w zależności od tego czy tkanka jest „zdrowa czy chora.” Zjawisko to zostało nazwane paradoksem maślanu i może mieć związek z tzw. efektem Warburga. Dotyczy komórek szybko dzielących się, które mają dysfunkcyjne mitochondria, które nie są w stanie włączyć maślanu w cykl kwasów trójkarboksylowych i wykorzystują w tym celu glukozę z następczym wytworzeniem mleczanu. Gromadzący się w tej sytuacji „niewykorzystany” kwas masłowy hamuje HDAC powodując hiperacetylację histonów i supresję genów linii onkogennej dla raka jelita grubego. Podsumowując kwas masłowy hamuje proliferację, pobudza różnicowanie komórek guza oraz indukuję apoptozę komórek nowotworowych (Cornalada i wsp.).

Wpływ na funkcjonowanie OUN, który jest osiągany poprzez oddziaływanie maślanu na mikroglej (komórki układu odpornościowego w mózgu). Myszy, którym podawano maślan wykazywały zwiększoną neurogenezę, zmniejszenie stresu oksydacyjnego oraz zmniejszenie deficytów neurologicznych po przebytym incydencie niedokrwienia OUN. Kwas masłowy wpływa pozytywnie na barierę krew-mózg. Ponadto zaobserwowano jego właściwości przeciwdepresyjne poprzez wpływ na produkcję BDNF i zwiększenie ilości serotoniny w hipokampie i korze czołowej. W aspekcie IBS, który jest rozpatrywany jako zaburzenie osi jelitowo-mózgowej będzie to kolejny ciekawy aspekt terapeutyczny. Pozostając w spektrum oddziaływania na ENS (enteric nervous system) postuluje się efekt przeciwbólowy maślanu – mówi o tym hipoteza Margera i wsp. Uwzględniająca rolę kanałów wapniowych typu T (ciekawostka – u szczurów zaobserwowano odwrotny, hiperanalgetyczny eefekt). Ponadto Soret i wsp. udowodnili wpływ SCFA na motorykę przewodu pokarmowego szczurów wykazując poprawę kurczliwości mięśniówki okrężnej i pobudzenie aktywności perystaltycznej jelita grubego. 

Na obecną chwilę wydaje się, że zmniejszenie stężenia kwasu masłowego w jelicie nie jest bezpośrednią przyczyną występowania IBS ale powoduje nasilenie objawów choroby. Zwiększenie stężenia maślanu przywraca w pewnym stopniu fizjologiczne funkcjonowanie przewodu pokarmowego. 

Jak zatem możemy zoptymalizować stężenie kwasu masłowego w jelicie, aby skorzystać z jego prozdrowotnych właściwości?

OPTYMALIZACJA DOWOZU KWASU MASŁOWEGO U PACJENTA Z IBS

Pierwszym sposobem na zwiększenie ilości kwasu masłowego w jelicie jest zwiększenie liczebności bakterii, będących jego źródłem. Znajdziemy je wśród typów Firmicutes i Bacteroidetes, a pośród nich dominującymi producentami są Faecalibacterium prausnitzii, bakterie z rodzaju Clostridium (np. C. leptum) oraz Butyrovibrio i Eubacterium. Rodzaje takie jak Bifidobacterium (a wśród nich Bifidobacterium infantis 35624) i Lactobacillus mogą również sprzyjać zwiększeniu produkcji kwasu masłowego poprzez produkcję octanu i mleczanu, który może być następnie przekształcany przez inne bakterie do maślanu. 

Kolejnym sposobem jest zwiększenie dowozu substratów dla fermentacji bakteryjnej. Pożądane będzie spożywanie dużej ilości skrobi opornej, fruktooligosacharydów, inuliny, pektyn i innych niepodlegających trawieniu włókien roślinnych. W praktyce optymalna podaż kwasu masłowego osiągana jest przy spożyciu około 8-10 porcji warzyw dziennie, 3 porcji owoców, spożywaniu orzechów i pestek.  

Ostatnim sposobem jest suplementacja soli sodowej kwasu masłowego, dostępnej na polskim rynku w wielu preparatach, przy czym należy zwrócić szczególną uwagę na postać suplementu. Udowodnioną skuteczność może zapewnić maślan w postaci mikronizowanej, który ulega w tej postaci dystrybucji w obrębie całego przewodu pokarmowego. Inne formy są preferencyjnie wchłanianie w górnych piętrach jelit i pozbawione są tym samym wielu korzyści związanych z działaniem w obrębie jelita grubego. 

Z nowinek warto wspomnieć o pasteryzowanej Akkermansa muciniphila będącej jednym z głównych producentów SCFA, w tym maślanu, który jako postbiotyk korzystnie wpływa na redukcję masy ciała i parametry metaboliczne, a jej użycie jako dodatek do żywności zostało zaaprobowane w lutym 2022r. przez EFSA. Jako nowa , bezpieczna żywność będzie atrakcyjną opcją terapeutyczną dla pacjentów z IBS i nie tylko. 

W aspekcie pacjenta z IBS należy podkreślić fakt ograniczonych możliwości spożywania produktów wysokofermentujących, zwłaszcza w okresie zaostrzenia. Popularna i zalecana dieta lowFODMAP również ogranicza te pokarmy. Dlatego też optymalnym wyborem dla tej grupy pacjentów wydaje się stosowanie probiotyków zgodnie z zaleceniami PTGiE (tabela 2 – Probiotyki zalecane przez PTGiE w leczeniu IBS). Pozwala to wielokierunkowo oddziaływać na objawy choroby (zależnie od zastosowanego szczepu bakteryjnego) oraz zwiększać pulę maślanu wpływając na patofizjologię IBS w naturalny sposób. Drugą opcją jest bezpośrednie zastosowanie mikronizowanego maślanu. 

Tabela 2. 

Tabela VI. Probiotyki (pojedyncze szczepy i preparaty złożone) o prawdopodobnym korzystnym wpływie na objawy IBS (wzięte pod uwagę w analizie) [113–165] 

PODSUMOWANIE – KWAS MASŁOWY W IBS

Zapewnienie odpowiedniej podaży kwasu masłowego metodami pośrednimi i bezpośrednimi ma potencjał redukujący percepcję bólu trzewnego, liczbę biegunkowych stolców oraz stan zapalny u chorych z IBS. Jest działaniem wspierającym mikroekologię jelitową, co w świetle najnowszych badań ma kluczowe znaczenie dla pacjenta chorującego na zespół jelita drażliwego. 

lek. med. Weronika Walęcik-Kot

Bibliografia:

Gasaly N, Hermoso MA, Gotteland M. Butyrate and the Fine-Tuning of Colonic Homeostasis: Implication for Inflammatory Bowel Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Mar 17;22(6):3061. doi: 10.3390/ijms22063061. PMID: 33802759; PMCID: PMC8002420.

Salvi PS, Cowles RA. Butyrate and the Intestinal Epithelium: Modulation of Proliferation and Inflammation in Homeostasis and Disease. Cells. 2021 Jul 14;10(7):1775. doi: 10.3390/cells10071775. PMID: 34359944; PMCID: PMC8304699.

Załęski A, Banaszkiewicz A, Walkowiak J. Butyric acid in irritable bowel syndrome. Prz Gastroenterol. 2013;8(6):350-3. doi: 10.5114/pg.2013.39917. Epub 2013 Dec 30. PMID: 24868283; PMCID: PMC4027835.

Luo, M., Zhuang, X., Tian, Z. et al. Alterations in short-chain fatty acids and serotonin in irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol 21, 14 (2021). https://doi.org/10.1186/s12876-020-01577-5

Hillestad EMR, van der Meeren A, Nagaraja BH, Bjørsvik BR, Haleem N, Benitez-Paez A, Sanz Y, Hausken T, Lied GA, Lundervold A, Berentsen B. Gut bless you: The microbiota-gut-brain axis in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2022 Jan 28;28(4):412-431. doi: 10.3748/wjg.v28.i4.412. PMID: 35125827; PMCID: PMC8790555.

Mazzawi T. Gut Microbiota Manipulation in Irritable Bowel Syndrome. Microorganisms. 2022 Jun 30;10(7):1332. doi: 10.3390/microorganisms10071332. PMID: 35889051; PMCID: PMC9319495.

Lewandowski K, Kaniewska M, Karłowicz K, Rosołowski M, Rydzewska G. The effectiveness of microencapsulated sodium butyrate at reducing symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Prz Gastroenterol. 2022;17(1):28-34. doi: 10.5114/pg.2021.112681. Epub 2022 Jan 18. PMID: 35371361; PMCID: PMC8942000.

Tarnowski W, Borycka-Kiciak K, Kiciak A, et al.. Outcome of treatment with butyric acid In irritable bowel syndrome–preliminary report. Gastroenterol Prakt 2013; 1: 43-8

Banasiewicz T, Krokowicz Ł, Stojcev Z, et al.. Microencapsulated sodium butyrate reduces the frequency of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome. Colorectal Dis 2013; 15: 204-9

Materiał przeznaczony dla profesjonalistów i uczestników konferencji

BCXEDU/JB/044/22

Artykuł sponsorowany.