lek. Damian Gojowy

prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek

W ostatnich dekadach obserwujemy dynamiczny rozwój transplantologii. Oprócz przeszczepień komórek macierzystych i klasycznej transplantologii narządów unaczynionych od pewnego czasu z powodzeniem są wykonywane również zabiegi przeszczepienia bardziej skomplikowanych struktur, takich jak twarz czy kończyny. Dzięki coraz skuteczniejszym lekom immunosupresyjnym oraz poprawie technik chirurgicznych w przypadku przeszczepień narządowych kilkuletnia przeżywalność po transplantacji jest obecnie coraz większa. Wiąże się to jednak z częstszym występowaniem powikłań metabolicznych, np. cukrzycy potransplantacyjnej.

Nazewnictwo i kryteria rozpoznania

W piśmiennictwie stosowane są dwie nazwy na określenie cukrzycy związanej z przeszczepieniem. Pierwszą z nich jest „nowo rozpoznana cukrzyca po transplantacji narządu” (NODAT – new-onset diabetes mellitus after transplantation). Uwzględniając jednak fakt, że u części biorców przeszczepu choroba mogła nie być rozpoznana przed zabiegiem, termin ten nie jest w pełni poprawny. Oficjalnie obowiązującą nazwą cukrzycy występującej po przeszczepieniu narządu jest „cukrzyca potransplantacyjna” (PTDM – posttransplantation diabetes mellitus)¹. PTDM jest zaliczana do innych typów cukrzycy – nie jest to klasyczny typ 1 czy typ 2 cukrzycy.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne rozpoznania cukrzycy potransplantacyjnej

Kryteria rozpoznania PTDM są takie same jak w przypadku innych typów cukrzycy (tab. 1): glikemia na czczo ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl) w 2 pomiarach, glikemia przygodna ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) z objawami hiperglikemii (np. polidypsja, poliuria) lub glikemia ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) w 120 minucie doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT – oral glucose tolerance test). Diagnostykę w kierunku PTDM zaleca się jednak dopiero po wypisaniu pacjenta ze szpitala i ustaleniu ostatecznego schematu leczenia immunosupresyjnego^2,3. Oznaczenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) we krwi ≥6,5% (48 mmol/mol) nie powinno być traktowane jako test przesiewowy w kierunku cukrzycy w pierwszym roku po transplantacji z powodu małej czułości tego badania. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2019 roku w przeciwieństwie do wytycznych American Diabetes Association nie zawarto informacji na temat PTDM^2,4. Amerykańscy eksperci zalecają diagnostykę u chorego w okresie ustabilizowania dawkowania leków immunosupresyjnych oraz bez cech zakażenia. Niektórzy autorzy sugerują, że PTDM nie powinna być rozpoznawana w pierwszych 45 dniach po zabiegu¹. Preferowaną metodą diagnostyczną jest OGTT².

Czynniki ryzyka PTDM

Czynniki ryzyka wystąpienia PTDM można podzielić na niemodyfikowalne i modyfikowalne (tab. 2). Spośród pierwszych wymienia się: wiek, rasę (Afroamerykanie oraz Hiszpanie), płeć (mężczyźni), tło genetyczne (HLA-B27, wielotorbielowatość nerek, genetycznie uwarunkowane postaci cytochromu P450, polimorfizm genu receptora PPARα, polimorfizm genu czynnika transkrypcyjnego TCF7L2, polimorfizm genu IL17F – podjednostki IL17), występowanie cukrzycy w rodzinie oraz nieprawidłowa tolerancja glukozy i/lub zespół metaboliczny przed przeszczepieniem⁴. Do czynników modyfikowalnych zalicza się: nadwagę, otyłość, przyrost masy ciała bezpośrednio po transplantacji, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus) lub wirusem cytomegalii (CMV – cytomegalovirus), leczenie immunosupresyjne za pomocą glikokortykosteroidów (łączna dawka i czas trwania leczenia, pulsy metyloprednizolonu), inhibitorów kalcyneuryny (PTDM częściej występuje u chorych leczonych takrolimusem niż u pacjentów otrzymujących cyklosporynę A, znaczenie ma stężenie tych leków we krwi) i pochodnych syrolimusu oraz wystąpienie epizodu ostrego odrzucania⁵. W badaniu obserwacyjnym porównującym 74 chorych z PTDM z 74 pacjentami bez cukrzycy, będącymi drugim biorcą nerki od tego samego dawcy, wykazano, że wystąpienie PTDM zależy od wieku, epizodu ostrego odrzucania, wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) oraz współczynnika współchorobowości⁶.

Tabela 2. Czynniki ryzyka cukrzycy potransplantacyjnej

Epidemiologia PTDM i rokowanie u chorych

Częstość występowania PTDM u chorych po przeszczepieniu narządów unaczynionych jest większa niż w populacji ogólnej i w zależności od źródła waha się w granicach 10-74% u pacjentów po przeszczepieniu nerki, 11-38% po przeszczepieniu serca, 7-30% po przeszczepieniu wątroby i 30-35% po przeszczepieniu płuc³. W badaniu obserwacyjnym osób po przeszczepieniu nerki hiperglikemia występowała u ponad 80% chorych w pierwszym dniu po zabiegu⁷. Chociaż hiperglikemia mogąca sugerować rozpoznanie cukrzycy jest wykrywana u wielu biorców przeszczepu w ciągu pierwszych tygodni po zabiegu, tylko u niewielkiego odsetka z nich stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy (IGT – impaired glucose tolerance) lub PTDM.

Hjelmesæth i wsp. stwierdzili, że wystąpienie cukrzycy po przeszczepieniu nerki zwiększa ryzyko pojawienia się powikłań ze strony układu krążenia i zmniejsza przeżywalność tych chorych w krótkim okresie po zabiegu⁸. W innym badaniu wykazano także, że stężenie glukozy we krwi we wczesnym okresie po transplantacji narządu wpływa na przeżywalność w odległym okresie po zabiegu⁹. Z kolei w badaniach obserwacyjnych u chorych po transplantacji serca lub wątroby wykazano, że PTDM podobnie jak cukrzyca przed przeszczepieniem 2-krotnie zwiększa ryzyko zgonu u tych pacjentów¹⁰. Obecnie niewiele jest badań określających wpływ PTDM na rokowanie u osób po przeszczepieniu płuc. Ocenia się jednak, że jej wystąpienie zwiększa śmiertelność u tych chorych nawet 4-krotnie¹⁰.

Patogeneza PTDM

Patomechanizm PTDM wynika zarówno z zaburzeń wydzielania insuliny (podobnie jak w cukrzycy typu 1), jak i z insulinooporności (podobnie jak w cukrzycy typu 2). Znaczenie tych dwóch patomechanizmów oraz uznanie PTDM za odrębne zaburzenie są w ostatnim czasie przedmiotem dyskusji. Przyjmuje się, że dysfunkcja komórek β jest dominującym defektem patofizjologicznym w cukrzycy występującej w krótkim okresie po przeszczepieniu, z kolei insulinooporność jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do wystąpienia cukrzycy w odległym okresie po transplantacji, gdy pacjenci są już starsi, zwiększają masę ciała i prowadzą mniej aktywny tryb życia. Upośledzenie zależnego od insuliny wychwytu glukozy, podobnie jak ma to miejsce u chorych z cukrzycą typu 2, stwierdzono także u pacjentów z PTDM¹⁰. Jørgensen i wsp. wykazali zmniejszenie zależnego od insuliny hamowania wydzielania glukozy przez hepatocyty u chorych z PTDM¹¹. Insulinooporność u pacjentów po transplantacji narządów wynika również z upośledzenia czynności przeszczepionej nerki lub nerek własnych, np. pod wpływem toksyczności leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu innych narządów. Przyczynami insulinooporności u chorych z pogorszeniem czynności wydalniczej przeszczepionej nerki bądź nerek są m.in. niedokrwistość, kwasica metaboliczna, niedobór witaminy D lub też nasilenie stresu oksydacyjnego¹². Zwiększone uwalnianie insuliny jest wczesnym objawem zaburzeń metabolizmu glukozy w cukrzycy typu 1. Nieprawidłowe uwalnianie insuliny występuje również u chorych z PTDM. Innym zaburzeniem, które prowadzi do rozwoju PTDM, jest nieprawidłowe działanie osi inkretynowej między jelitem a trzustką, co nasila upośledzenie czynności komórek β i prowadzi do zwiększenia uwalniania glukagonu. Zwiększona glukoneogeneza w nerkach i nasilona reabsorpcja sodu i glukozy w kanaliku proksymalnym występujące w cukrzycy typu 2 nie zostały jak dotąd potwierdzone w patomechanizmie PTDM¹⁰. Niekorzystne działania leków immunosupresyjnych, hipomagnezemia i niektóre zakażenia wirusowe często występujące u biorców przeszczepów narządowych również mogą sprzyjać nietolerancji glukozy i rozwojowi PTDM.

Wpływ leków immunosupresyjnych na występowanie PTDM

Biorcy narządów są narażeni na duże dożylne dawki metyloprednizolonu podczas zabiegu chirurgicznego, a następnie na doustne leczenie glikokortykosteroidami w zmniejszających się dawkach. W modelach eksperymentalnych wykorzystujących myszy transgeniczne ze zwiększoną wrażliwością na glikokortykosteroidy wykazano zmniejszone wydzielanie insuliny w komórkach β trzustki w trakcie takiej terapii¹³. Glikokortykosteroidy nasilają insulinooporność w tkankach obwodowych i prawdopodobnie w wątrobie, przyczyniając się do stymulacji glukoneogenezy. W badaniu doświadczalnym wskaźniki wrażliwości na insulinę, mierzone na podstawie dożylnego testu tolerancji glukozy, poprawiły się po zaprzestaniu podaży prednizolonu w dawce 10 mg na dobę¹⁴. W innym badaniu określającym insulinowrażliwość za pomocą techniki klamry hiperinsulinowej wykazano, że wrażliwość na insulinę poprawiła się dzięki zmniejszeniu dawki prednizolonu z 10 mg do 5 mg na dobę, ale bez dalszej poprawy po zaprzestaniu stosowania leku¹⁵. Wydaje się zatem, że małe dawki glikokortykosteroidów stosowane w odległym okresie po przeszczepieniu nie mają niekorzystnego wpływu na zaburzenia gospodarki węglowodanowej, natomiast mogą mieć duże znaczenie w zakresie zmniejszającego się procesu włóknienia w przeszczepionym narządzie.