Obecnie najczęściej stosowanym inhibitorem kalcyneuryny jest takrolimus, który dzięki większej skuteczności w zapobieganiu ostremu odrzucaniu jest stosowany zamiast starszego leku – cyklosporyny A. W randomizowanym badaniu prospektywnym DIRECT zaobserwowano, że częstość występowania PTDM była większa u leczonych takrolimusem niż u pacjentów stosujących cyklosporynę. Należy jednak zaznaczyć, że najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi w czasie tego badania były znacznie większe niż zalecane obecnie¹⁶. W metaanalizie wielu badań obserwacyjnych wykazano, że działanie diabetogenne takrolimusu może być zależne od dawki, a efekt ten jest szczególnie wyraźny u chorych z hipertriglicerydemią i opornością na insulinę w wywiadach. Patomechanizm hiperglikemicznego działania inhibitorów kalcyneuryny wynika z hamowania przez tę grupę leków transkrypcji genu dla insuliny w komórkach β trzustki.

Stosowanie pochodnych rapamycyny – inhibitorów mTOR (ewerolimusu i syrolimusu) – również sprzyja występowaniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W retrospektywnym badaniu opartym na rejestrach amerykańskich (USRDS – United States Renal Data System) wykazano, że syrolimus zwiększa ryzyko wystąpienia PTDM, zwłaszcza u chorych leczonych syrolimusem w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny¹⁷. W innym badaniu retrospektywnym udowodniono, że zmiana leczenia inhibitorem kalcyneuryny na terapię syrolimusem wiązała się z pogorszeniem tolerancji glukozy u tych pacjentów¹⁸. W badaniach doświadczalnych wykazano, że inhibitory mTOR mogą nasilać apoptozę komórek β oraz hamować ich proliferację. W innych badaniach doświadczalnych stwierdzono ponadto, że syrolimus zaburza przekazywanie sygnału z receptora insuliny w komórkach mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej¹⁰.

Jak dotąd nie wykryto zaburzeń gospodarki węglowodanowej w trakcie stosowania innych leków immunosupresyjnych.

Leczenie PTDM

Prawidłowe wyrównanie glikemii u chorych po transplantacji jest bardziej istotne niż w przypadku cukrzycy w populacji ogólnej ze względu na większe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu krążenia u tych pacjentów. W postępowaniu u chorych z rozpoznaną PTDM w pierwszej kolejności wskazana jest modyfikacja stylu życia. Zwiększenie aktywności fizycznej, przestrzeganie diety z ograniczeniem zawartości cukrów prostych oraz zmniejszenie masy ciała powinny być pierwszymi zaleceniami u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Mimo że jak dotąd nie udowodniono korzyści płynących z takiego postępowania u chorych z PTDM, to wydaje się, że podobnie jak w innych typach cukrzycy może ono przynieść wymierny pożytek¹⁹. Dodatkowo przed wprowadzeniem leków przeciwcukrzycowych u osób z PTDM zaleca się modyfikację leczenia immunosupresyjnego. Jak wcześniej wspomniano, zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów może poprawić profil metaboliczny u tych pacjentów. Nie zaleca się natomiast (zwłaszcza po przeszczepieniu nerki, choć uwaga ta nie dotyczy chorych po transplantacji np. wątroby) zupełnego zaprzestania stosowania glikokortykosteroidów ze względu na istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ostrego odrzucania narządu. Kolejnym postępowaniem, które może przynieść korzyść u chorych z PTDM, jest zamiana takrolimusu na cyklosporynę A. W kilku badaniach interwencyjnych wykazano, że ma to korzystny wpływ na kontrolę leczenia przeciwcukrzycowego, jak również na jego zakończenie u niektórych pacjentów²⁰.

Insulinoterapia jest preferowaną metodą leczenia PTDM u chorych w początkowym okresie po transplantacji. Biorąc pod uwagę, że największe glikemie u pacjentów z PTDM występują w godzinach popołudniowych, wydaje się, że przewagę mogą mieć insuliny średnio długo działające.

Doustne leki przeciwcukrzycowe należy stosować z dużą ostrożnością u chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek i/lub wątroby, a także u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Metformina ze względu na swoje działanie zmniejszające insulinooporność powinna być stosowana jako doustny lek pierwszego rzutu u osób z cukrzycą typu 2. Dzięki zwiększaniu insulinowrażliwości metformina ma istotne znaczenie również u chorych z PTDM. Ze względu na potencjalne ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów ze znacznie upośledzoną czynnością nerek metformina nie powinna być jednak stosowana u osób z szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m². Nie wykazano jak dotąd istotnych interakcji między metforminą a stosowanymi obecnie lekami zapobiegającymi ostremu odrzucaniu przeszczepu.

Rycina 1. Diagnostyka i postępowanie w cukrzycy potransplantacyjnej¹ (modyfikacja własna)

Należy także zachować ostrożność w stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika u chorych po przeszczepieniu narządu ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii, zwłaszcza u pacjentów leczonych cyklosporyną A. Leki z tej grupy zwiększają również ryzyko powikłań ze strony układu krążenia, zwłaszcza u osób otyłych i obciążonych występowaniem chorób naczyń krwionośnych. Ostrożność zaleca się również przy stosowaniu tiazolidynedionów u chorych z upośledzoną czynnością nerek i niewydolnością serca ze względu na ryzyko retencji wody. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) są skuteczne u osób po przeszczepieniu nerki i rzadko powodują wystąpienie hipoglikemii. Leki z tej grupy mogą jednak wpływać na stężenie inhibitorów kalcyneuryny, dlatego przy rozpoczynaniu terapii lub modyfikacji dawkowania należy monitorować stężenie takrolimusu i cyklosporyny A we krwi. Drugą grupę spośród tzw. leków inkretynowych stanowią agoniści glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1). Jak wcześniej wspomniano, oprócz upośledzonego wytwarzania insuliny przez komórki β trzustki w patogenezie PTDM istotną rolę odgrywa również nieprawidłowa aktywacja glukagonu. Agoniści GLP1 mają wpływ na oba te mechanizmy, przez co potencjalnie mogą mieć duże znaczenie w leczeniu PTDM. Przy ich stosowaniu należy zwrócić uwagę na ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) są stosunkowo nowymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy i jak dotąd nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem i skutecznością tej grupy preparatów u chorych po transplantacji. Wydaje się jednak, że ze względu na ich działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne w przyszłości SGLT2 mogą mieć duże znaczenie w leczeniu PTDM.

Zalecane badania diagnostyczne i podstawowe zasady leczenia PTDM przedstawiono na rycinie 1.

Podsumowanie

Obecnie obowiązującą nazwą cukrzycy występującej po przeszczepieniu narządu jest cukrzyca potransplantacyjna. Przyjmuje się, że rozpoznanie PTDM może być ustalone dopiero w przypadku utrzymywania się hiperglikemii ponad 45 dni od czasu zabiegu transplantacji narządu. Poznano wiele czynników uczestniczących w patogenezie zaburzeń wydzielania insuliny oraz insulinooporności pod wpływem leków z grupy inhibitorów kalcyneuryny. W leczeniu cukrzycy oprócz insulinoterapii (stosowanej zwłaszcza we wczesnym okresie po transplantacji) rozpoczęto podawanie nowych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Należy oczekiwać, że w przyszłości zostanie potwierdzona korzystna rola inhibitorów SGLT2 również w leczeniu cukrzycy u chorych po transplantacji narządów.