Streszczenie

Prognozy dotyczące rozpowszechnienia cukrzycy na świecie są przerażające. W najbliższym czasie choroba ta dotknie setek milionów ludzi. Mimo intensywnych badań nad nowymi lekami nie udało się do dziś opracować preparatów, które działałyby przyczynowo, czyli prowadziły do wyleczenia chorych na cukrzycę typu 2. Nawet najnowsze terapie lekowe umożliwiają jedynie mniej lub bardziej kontrolowane zmniejszenie glikemii. W przeciwieństwie do terapii zachowawczych, chirurgiczne leczenie cukrzycy może doprowadzić do całkowitego ustąpienia choroby. W wybranych przypadkach możemy wyleczyć cukrzycę typu 2, proponując chorym znane od dawna operacje stosowane w chirurgii bariatrycznej. Różnica między leczeniem zachowawczym a chirurgicznym jest zatem taka, jak między trwającym do końca życia leczeniem, często mało skutecznym, a całkowitym wyleczeniem i zupełnym odstawieniem leków.

Chirurgiczne leczenie cukrzycy typu 2 w Polsce kojarzy się głównie z amputacją kończyn z powodu powikłań naczyniowych w przebiegu stopy cukrzycowej, powodujących nieodwracalne uszkodzenie tkanek. Jest to najgorszy scenariusz, z jakim chirurg spotyka się w procesie leczenia chorych na cukrzycę. Prognozy dotyczące liczby chorych w najbliższych latach nie są optymistyczne. Obecnie w Polsce na cukrzycę typu 2 choruje około 2,5 mln osób, a zaburzenia tolerancji cukru występują zapewne u kolejnych 2,5 mln osób, które jeszcze o tym nie wiedzą. Konieczne zatem jest poszukiwanie takich metod leczenia, które będą zapobiegały rozwojowi powikłań, a być może nawet doprowadzą do ustąpienia istniejącej już cukrzycy.

W 1955 r. Friedman i wsp. zwrócili uwagę na ustępowanie cukrzycy po subtotalnym wycięciu żołądka [1]. W 1995 r. Walter Pories opublikował pracę pod bardzo intrygującym tytułem: „Kto by pomyślał? Operacja okazuje się najskuteczniejszą metodą leczenia cukrzycy rozpoczynającej się w wieku dojrzałym” [2]. Miał on na myśli operacje stosowane w chirurgicznym leczeniu otyłości – operacje bariatryczne. Przedstawione przez niego dane wskazywały, że po operacji bariatrycznej dochodzi do normalizacji parametrów cukrzycowych. Co więcej, zwrócił on uwagę, że ustąpienie cukrzycy dotyczy nie tylko chorych wymagających operacji bariatrycznej, ale również osób z mniejszą masą ciała, u których wartość wskaźnika masy ciała (body mass index, BMI) jest mniejsza niż 35. Okazało się, że ominięcie żołądkowo-jelitowe (gastric bypass) zmniejsza zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe, a niejednokrotnie prowadzi do ich zupełnego odstawienia. Na podstawie wyników metaanalizy, uwzględniającej 22 094 chorych leczonych do 2004 r. i 135 246 chorych leczonych do 2009 r., Buchwald i wsp. stwierdzili, że po operacji bariatrycznej u 78,1% chorych doszło do całkowitej remisji cukrzycy, a u 86,6% obserwowano ustąpienie choroby lub znaczne złagodzenie jej przebiegu [3]. Zwrócono też uwagę, że normalizacja parametrów cukrzycowych nie ma bezpośredniego związku z utratą masy ciała i zmniejszenie glikemii następuje już po kilku dniach od operacji. W większości przypadków remisja jest długotrwała i utrzymuje się ponad 10 lat.

Mechanizm działania operacji bariatrycznych przyczyniający się do ustępowania cukrzycy nie został do końca poznany. Zaproponowano kilka możliwych teorii. Jedną z nich jest tzw. teoria inkretynowa, opierająca się na założeniu, że w dwunastnicy i końcowym odcinku jelita krętego są wydzielane neurohormony jelitowe powodujące zwiększenie wydzielania insuliny, zmniejszenie oporności tkanek na insulinę oraz pobudzenie wzrostu komórek β wysp trzustkowych. Neurohormony te działają zatem hipoglikemizujaco. Najbardziej znaną inkretyną jest glukagonopodobny peptyd typu 1 (glucagon-like peptide 1 GLP-1). Jest on uwalniany z komórek L umiejscowionych głównie w końcowym odcinku jelita krętego. Operacje wyłączające, takie jak ominięcie żołądkowo-jelitowe, powodują znaczne zwiększenie wydzielania GLP-1 i peptydu YY po posiłku, co z jednej strony może powodować silne działanie hipoglikemizujace, a z drugiej wpływa na zmniejszenie apetytu [4]. Bezpośredni wpływ operacji na następstwa inkretynowe oceniano w bardzo ciekawym badaniu, podczas którego porównano skutki dożylnego i doustnego podania glukozy 9 kobietom poddanym operacji wytworzenia małego żołądka połączonej z zespoleniem omijającym z pętlą Roux-Y (Roux-en Y gastric bypass, RYGB) ze skutkami takiego postępowania obserwowanymi u 10 chorych leczonych zachowawczo dietą. Wszyscy badani chorowali na cukrzycę typu 2. U wszystkich ubytek masy ciała był podobny. U chorych operowanych wydzielanie GLP-1 po doustnym podaniu glukozy było sześciokrotnie większe niż u chorych, których nie operowano. W grupie poddanej operacji stwierdzono również znamiennie większe niż w grupie kontrolnej zmniejszenie glikemii po spożyciu posiłku. Spostrzeżenie to dowodzi wczesnego wpływu inkretynowego na metabolizm glukozy po operacji RYGB, niezależnego od utraty masy ciała. Dożylne podanie glukozy nie powodowało takich następstw [4].

W piśmiennictwie ukazuje się coraz więcej analiz dotychczasowych doniesień oceniających skuteczność operacji bariatrycznych w walce z cukrzycą typu 2. Arterburn i wsp. [5] przedstawili wyniki analizy 4434 dorosłych chorych na cukrzycę typu 2, którzy przebyli operację RYGB. Głównym kryterium włączenia do udziału w badaniu było rozpoznanie cukrzycy typu 2. Chorobę uznawano za niekontrolowaną leczeniem zachowawczym, jeśli stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1C) przekraczało 6,5%. Mniejsze stężenia HbA_1C świadczyły o dobrym kontrolowaniu przebiegu cukrzycy. Autorzy badania oceniali całkowitą i częściową remisję cukrzycy na przestrzeni lat oraz nawrót choroby po jej pierwotnym ustąpieniu. Za częściową remisję uznawano: 1) możliwość odstawienia leków przeciwcukrzycowych, 2) stężenie glukozy we krwi na czczo mniejsze niż 126 mg/dl oraz 3) stężenie HbA_1C mniejsze niż 6,5% w ciągu ponad 90 dni od realizacji ostatniej recepty na leki przeciwcukrzycowe. O całkowitej remisji świadczyły: 1) możliwość odstawienia leków przeciwcukrzycowych, 2) stężenie glukozy we krwi na czczo mniejsze niż 100 mg/dl oraz 3) stężenie HbA_1C mniejsze niż 6,0% w ciągu ponad 90 dni od realizacji ostatniej recepty na leki przeciwcukrzycowe. Oceniano również nawrót cukrzycy w grupie chorych, u których po operacji nastąpiła jej remisja. Przyjętymi kryteriami nawrotu były: 1) konieczność ponownego przyjmowania leków przeciwcukrzycowych, 2) stężenie HbA_1C przekraczające 6,5% oraz 3) stężenie glukozy we krwi na czczo przekraczające 126 mg/dl w co najmniej jednym oznaczeniu. Znakomitą większość, bo aż 77,1% badanych, stanowiły kobiety, a średnia ich wieku wyniosła 49,6 roku. Średni czas utrzymywania się cukrzycy przed operacją to 4,5 roku. Doustne leki przeciwcukrzycowe przyjmowało 70,1% chorych, a insulinę 21,8%. W trakcie wieloletniej obserwacji całkowitą remisję cukrzycy po roku, 3 i 5 latach od operacji stwierdzono odpowiednio u 37,1, 63,3 i 68,2% chorych. Kryteria częściowej remisji cukrzycy po tym samym czasie obserwacji spełniało odpowiednio 47,2, 72,5 i 76,9% chorych. Oceniając czynniki pozwalające przewidzieć całkowitą remisję cukrzycy, autorzy uznali za niekorzystne takie cechy, jak płeć żeńska (iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 0,81), stężenie HbA_1C przed operacją przekraczające 6,5%, a także jednoczesne stosowanie insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Czynnikiem niekorzystnym okazał się również czas trwania cukrzycy (HR 0,91 dla każdego roku utrzymywania się choroby). W trakcie obserwacji 2254 chorych, u których uzyskano remisję, zauważono, że wraz z upływem czasu u niektórych spośród nich nastąpił nawrót cukrzycy. Po roku, 3 i 5 latach od stwierdzenia całkowitej remisji nawrót cukrzycy pojawił się odpowiednio u 7,9, 22,1 i 35,1% chorych. Całkowita remisja utrzymywała się średnio przez 8,3 roku. Po takim samym czasie obserwacji chorych, u których uzyskano częściową remisję, nawrót odnotowano odpowiednio u 12,9, 27,8 i 40,2% z nich. Autorzy doniesienia nie dostrzegli znamiennej zależności między wartością BMI a ustępowaniem cukrzycy. Średnia wartość BMI w grupie z nawrotem cukrzycy wyniosła 45,6 kg/m². Te wyniki można skomentować rozmaicie. Z jednej strony w ciągu 5 lat po operacji cukrzyca ustępuje aż u 68,2% chorych, co świadczy o imponującej skuteczności zabiegów bariatrycznych. Żadna inna metoda leczenia nie pozwala na osiągnięcie tak dobrych wyników. Stosowanie insuliny ani nawet nowoczesnych leków inkretynowych nie prowadzi do ustąpienia choroby lecz jest jedynie postępowaniem objawowym, niezależnie od stopnia zmniejszenia glikemii. Natomiast chorzy poddani operacji nie wymagają podawania żadnych leków przeciwcukrzycowych. Z drugiej jednak strony aż u 40,2% operowanych cukrzyca nawraca w ciągu 5 lat. Nadal jednak blisko 60% nie będzie wymagało żadnego leczenia. Kolejny niezwykle ważny wniosek wynikający z omawianego badania to uzyskiwanie lepszych wyników dzięki wczesnemu podejmowaniu operacyjnego leczenia chorych na cukrzycę. Co więcej, osiągnięcie remisji znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań cukrzycy, a nawet jeśli dojdzie do jej nawrotu, wyniki długotrwałych obserwacji świadczą o rzadszym rozpoznawaniu mikro- i makroangiopatii u takich chorych niż w grupie, w której nigdy nie osiągnięto remisji. Remisja sprzyja również ustąpieniu pozostałych składowych zespołu metabolicznego, takich jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, zaburzenia snu, choroby stawów, zmniejsza też ryzyko zgonu z powodu epizodów sercowo-naczyniowych.

Uznano, że jednym z czynników odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy jest insulinooporność, czyli utrzymywanie się hipoglikemii mimo dużego stężenia insuliny endogennej. Zjawisko to jest następstwem zmniejszenia wrażliwości mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej na działanie insuliny. Insulinooporność można zmierzyć za pomocą wskaźnika HOMA-IR (homeostatic model assessment for insulin resistance). W badaniach przeprowadzonych z udziałem chorych poddanych operacjom bariatrycznym zauważono, że po RYGB dochodzi do znacznego zmniejszenia insulinooporności. Co więcej, leczenie zachowawcze (dieta niskokaloryczna) nie wpływa tak korzystnie na insulinooporność jak leczenie operacyjne. Zmniejszenie insulinooporności następuje już po kilku dniach od operacji. W doniesieniu opublikowanym w 2013 r. Faria i wsp. stwierdzili, że do znacznego zmniejszenia insulinooporności, mierzonej za pomocą HOMA-IR, dochodzi już w 3 dobie po operacji, a w 5 dobie wartość tego wskaźnika była o 47% mniejsza niż przed zabiegiem i utrzymywała się na tym poziomie przez kolejnych 6 miesięcy [6]. Potwierdza to ogromny wpływ operacji bariatrycznych na metabolizm glukozy. Równie korzystne następstwa laparoskopowej operacji bariatrycznej z użyciem regulowanej przewiązki (laparoscopic adjustable gastric banding) oraz RYGB obserwowali Ballantyne i wsp. [7]. W grupie poddanych RYGB wartość HOMA-IR zmniejszyła się z 4,4 do 1,4.

W ostatnich latach coraz większą uwagę poświęca się na chorym na cukrzycę typu 2 z współistniejącą umiarkowaną otyłością (I° według WHO, gdy wartość BMI wynosi 30-35). W dotychczasowych badaniach uczestniczyły wprawdzie niewielkie grupy chorych, ale uzyskiwane rezultaty są zachęcające. W 2008 r. Lee i wsp. przedstawili wyniki leczenia 44 chorych na cukrzycę typu 2 z BMI <35. U wszystkich wykonano operację pętlowego wyłączenia żołądkowo-jelitowego (minigastric bypass), a remisję cukrzycy uzyskano u 76,5% z nich [8]. W tym samym roku DePaula i wsp. opisali 39 chorych na cukrzycę typu 2 z BMI <35, którym wykonano operację z przemieszczeniem wstawki jelita krętego do jelita czczego [9]. Pełną kontrolę glikemii, pozwalającą na całkowite odstawienie leków, uzyskano u 86,9%, a u pozostałych 13,1% nastąpiła poprawa umożliwiająca ograniczenie leczenia do podawania tylko jednego preparatu doustnego. Obserwowane następstwa operacji bariatrycznej autorzy tłumaczą znacznym zwiększeniem wydzielania GLP-1 i peptydu YY. W 2011 r. Lee i wsp. przedstawili wyniki randomizowanego badania, w którym porównywali wpływ rękawowej resekcji żołądka ze skutkami ominięcia żołądkowo-jelitowego u chorych na cukrzycę typu 2 [10]. Chorych oceniano po obserwacji trwającej rok. Remisję stwierdzono u 93% chorych po wykonaniu ominięcia żołądkowo-jelitowego i u 47% chorych poddanych rękawowej resekcji żołądka, co świadczy o zasadniczej roli ominięcia dwunastnicy w kontrolowaniu przebiegu cukrzycy.

W ubiegłym roku Schauer i wsp. porównali wynik leczenia chorych na cukrzycę typu 2 metodami zachowawczymi z wynikami operacji [11]. Do badania włączono 150 chorych na niekontrolowaną cukrzycę typu 2, wśród których wyróżniono trzy grupy: chorych leczonych zachowawczo, chorych poddanych rękawowej resekcji żołądka i chorych, u których wykonano zabieg ominięcia żołądkowo-jelitowego. Oznaczone przed operacją średnie stężenie HbA_1C wyniosło we wszystkich grupach 9,2±1,5%. Punktem końcowym badania było osiągnięcie stężenia HbA_1C wynoszącego 6,0%. Po roku od rozpoczęcia leczenia w grupie postępowania zachowawczego pożądane obniżenie HbA_1C osiągnięto zaledwie u 12% chorych. W grupie poddanej rękawowej resekcji żołądka takich chorych było 37%, a w grupie ominięcia żołądkowo-jelitowego 42%. We wszystkich badanych grupach stwierdzono zmniejszenie glikemii, a średnie stężenie HbA_1C wyniosło odpowiednio 7,5±1,8, 6,6±1,0 i 6,4±0,9%. Zużycie leków hipoglikemizujących obniżających stężenie lipidów i ciśnienie tętnicze krwi znacznie zmniejszyło się w obu grupach operowanych, natomiast znacznie zwiększyło się w grupie leczonej zachowawczo. Wśród operowanych obserwowano też wyraźne zmniejszenie insulinooporności (mierzonej wskaźnikiem HOMA-IR). Zdaniem autorów tego opracowania operacje bariatryczne znacznie skuteczniej zmniejszają glikemię niż postępowanie zachowawcze [11].

Podobną skuteczność operacji bariatrycznych w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 uzyskali Mingrone i wsp. [12]. Porównali oni wyniki intensywnego leczenia zachowawczego z wynikami ominięcia żołądkowo-jelitowego i wyłączenia żółciowo-trzustkowego (bilio-pancreatic diversion, BPD). Do badania zakwalifikowano 60 chorych na cukrzycę typu 2 rozpoznaną przed co najmniej 5 laty, z wartością BMI przekraczającą 35 i stężeniem HbA_1C przekraczającym 7,0%. Metodę leczenia zastosowaną u każdego z chorych wybierano losowo. Przyjęto, że o remisji cukrzycy świadczyło utrzymywanie się przez 2 lata glikemii poniżej 100 mg/dl i stężenia HbA_1C poniżej 6,5%, a chory nie musiał w tym czasie przyjmować żadnych leków zmniejszających glikemię. Remisji nie osiągnięto u żadnego z chorych leczonych zachowawczo, obserwowano ją natomiast u 75% chorych poddanych operacji ominięcia żołądkowo-jelitowego i u 95% chorych poddanych BPD. Zdaniem autorów leczenie chirurgiczne umożliwia znacznie skuteczniejsze kontrolowanie przebiegu cukrzycy niż leczenie zachowawcze.

Na podstawie tego krótkiego przeglądu piśmiennictwa z ostatnich lat można śmiało uznać, że chorym na cukrzycę jesteśmy obecnie w stanie zaproponować leczenie taką metodą, która doprowadzi do ustąpienia choroby. Osobne zagadnienia to poziom świadomości społecznej i wiedzy lekarskiej. Kierowanie na operacje bariatryczne zarówno z powodu otyłości, jak i z powodu cukrzycy nadal zdarza się rzadko i zwykle to chorzy mający dostęp do nowoczesnych środków informacji sami poszukują chirurgów, którzy mogą zaproponować im taką operację. Niezależnie od tego, na jak długo uda się uzyskać remisję cukrzycy, każdy rok jej utrzymywania się zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań choroby i wydłuża przeżycie osób nią dotkniętych.

Dążeniem lekarzy powinno być oczywiście proponowanie operacji chorym, którym przyniesie ona korzyść. Takie postępowanie stosujemy w naszej klinice od kilku lat. Przyjęliśmy następujące kryteria kwalifikacji chorych do operacji:

1. ustalone rozpoznanie cukrzycy typu 2 i wykluczenie innych postaci cukrzycy,
2. wiek chorych do 65 lat,
3. obecność rezerwy trzustkowej potwierdzona odpowiednimi testami.

Chętniej kwalifikujemy też osoby chorujące na cukrzycę od niedawna, pozwala to bowiem na uzyskanie lepszego wyniku leczenia.

Mamy nadzieje, że w najbliższych latach będziemy obserwowali dalszy rozwój chirurgicznego leczenia cukrzycy, przynajmniej do czasu opracowania innego sposobu leczenia przyczynowego tej jakże powszechnej i wyniszczającej organizm choroby.