Streszczenie

Nerwy czuciowe i ich skórne receptory

Wiele z obwodowych mediatorów opisywano jako świądogenne. Najlepiej poznany czynnik wywołujący świąd u ludzi – histamina jest uwalniana z komórek tucznych w wyniku aktywacji przez różne czynniki zapalne, jak na przykład reakcja alergiczna typu I. Sklonowano i zidentyfikowano cztery receptory histaminowe (H1, H2, H3 i H4). Wydaje się, że w skórnych reakcjach nerwowych indukowanych histaminą, jak rumień powstający na drodze odruchu aksonalnego oraz świąd, pośredniczą głównie receptory H1, ponieważ podanie antagonistów H1 prowadzi do ich całkowitego zahamowania. Rzeczywiście leki o działaniu antagonistycznym wobec receptorów H1 są skuteczne w terapii niektórych chorób przebiegających ze świądem, takich jak pokrzywka, co potwierdza udział receptorów histaminowych w powstawaniu świądu skóry.
Również proteazy, jak trypsyna, tryptaza, katepsyny i kalikreiny, działają w zapalnych chorobach skóry, na przykład w atopowym zapaleniu skóry, jako czynniki indukujące pojawienie się świądu. Jednym z aktywowanych przez nie receptorów jest PAR2 (receptor aktywowany przez proteazy 2; protease-activated receptor 2). Śródskórne podanie agonistów PAR2 wywołuje świąd u chorych z atopowym zapaleniem skóry, ponadto obserwuje się u nich także wzrost ekspresji samego receptora w zakończeniach nerwowych, co wskazuje na to, że proteazy wywołują świąd na drodze aktywacji PAR2 w skórnych zakończeniach nerwowych.
Skórne receptory nerwowe, takie jak: H1R lub PAR2, o których wiadomo, że są zaangażowane w wywoływanie świądu, nie zawsze są swoiste. Na przykład w wyniku aplikacji histaminy na skórę na drodze jontoforezy lub też nakłucia odczuwany jest przede wszystkim świąd, jednak w przypadku podania podskórnego dominującym odczuciem jest ból. Uwolnienie histaminy z komórek tucznych w obrębie górnych warstw skóry właściwej prowadzi do powstania pokrzywki, charakteryzującej się obecnością bąbli pokrzywkowych i rumienia, jak również występowaniem świądu. Z kolei uwolnienie histaminy w dolnych warstwach skóry właściwej wywołuje innego rodzaju zmiany skórne, określane mianem obrzęku naczynioruchowego, któremu częściej towarzyszy ból niż świąd. Również dolegliwości odczuwane w wyniku oparzenia skóry zależą od głębokości urazu. W przypadku urazów powierzchownych lub kiedy oparzenie jest prawie zagojone, dominującym odczuciem jest świąd, podczas gdy głębsze oparzenie wiąże się z występowaniem dolegliwości bólowych.

Pełny tekst artykułu

Artykuł archiwalny w formacie PDF

Otwórz PDF (300 KB)
Komentarz

Niewątpliwie świąd jest jednym z najczęstszych i najistotniejszych objawów chorób skóry i dlatego znajduje się w kręgu zainteresowań dermatologii. Należy jednak pamiętać, że jest to także częsty objaw wielu chorób ogólnoustrojowych (np. przewlekłej niewydolności nerek, chorób wątroby, schorzeń hematologicznych), neurologicznych (np. neuralgii popółpaścowej) czy psychicznych (np. depresji, schizofrenii) i jedynie współpraca lekarzy różnych specjalności umożliwia pełną opiekę nad chorymi ze świądem przewlekłym. Częstość występowania świądu przewlekłego jest dość znaczna i w zależności od badanej populacji waha się od 8 do ok. 17%.1-3 Mimo intensywnie prowadzonych badań wiele elementów patogenezy świądu nadal pozostaje niewyjaśnionych, chociaż w ostatnich latach obserwuje się znaczny postęp w rozumieniu tego rodzaju czucia powierzchownego. W nurt publikowanych doniesień nad patogenezą świądu doskonale wpisuje się przedstawiony w niniejszym numerze Dermatologii po Dyplomie artykuł Ikomy i wsp. Autorzy pracy, stanowiący jednocześnie jeden z najlepszych zespołów badawczych zajmujących się świądem na świecie, szczegółowo zapoznają czytelnika z obecnymi poglądami na temat neurofizjologii świądu. Poniżej chciałbym pokrótce zwrócić uwagę na kilka, moich zdaniem najważniejszych, odkryć ostatnich lat dotyczących patogenezy i leczenia świądu, które w większości znalazły odzwierciedlenie w omawianej pracy.

Przez długi czas świąd traktowano jako rodzaj podprogowego bólu. Obecnie wiadomo, że jest odrębnym rodzajem czucia powierzchownego, przewodzonego do kory mózgowej swoistymi drogami nerwowymi, choć niewątpliwie droga czucia świądu w części nakłada się na drogę przewodzącą bodźce bólowe. Jednym z istotnych odkryć ostatnich lat, potwierdzających odrębność czucia świądu, było wykazanie istnienia w rdzeniu kręgowym neuronów swoistych dla drogi świądowej.4,5 Stwierdzono mianowicie, że selektywna ablacja neuronów wyposażonych w receptory peptydu uwalniającego gastrynę nie powodowała zaburzeń przewodzenia bodźców bólowych, natomiast znacznie ograniczała odruch drapania u myszy, niezależnie od czynnika, który spowodował świąd.4,5 Warto także podkreślić, że nowoczesne techniki obrazowania mózgu pozwoliły potwierdzić wcześniejsze sugestie, zgodnie z którymi odczuwanie bodźców świądowych u chorych ze świądem przewlekłym jest odmienne od odczuwania ich przez osoby zdrowe, wskazując na tzw. zjawisko ośrodkowej sensytyzacji w świądzie przewlekłym.6,7 Tym samym w pełni zasadne wydaje się stosowanie leków oddziałujących na ośrodkowy układ nerwowy u tych chorych ze świądem przewlekłym, u których inne metody terapii nie przyniosły zadowalającej poprawy. Do najczęściej obecnie stosowanych leków z tej grupy w leczeniu świądu należą selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki przeciwpadaczkowe oddziałujące na neurony GABA--ergiczne (gabapentyna, pregabalina).8,9 Te ostatnie leki okazały się bardzo skuteczne przede wszystkim w terapii świądu mocznicowego.9-12 Duże nadzieje wiąże się także z lekami oddziałującymi na receptory κ-opioidowe, zwłaszcza z nalfurafiną, dopuszczoną w Japonii do leczenia świądu mocznicowego.13 Najbliższe lata pokażą, czy ta grupa leków znajdzie także zastosowanie w innych odmianach świądu przewlekłego. Do interesujących doniesień należą również obserwacje na temat skutecznego leczenia świądu za pomocą aprepitantu, inhibitora receptora neurokininowego 1.14-17 Aprepitant jest zarejestrowany do leczenia uporczywych wymiotów związanych ze stosowaniem chemioterapii, ale pierwsze doniesienia na temat jego działania przeciwświądowego wskazują na potencjalne dodatkowe zastosowanie w terapii świądu. Ponadto działanie przeciwświądowe tego leku potwierdza także istotną rolę substancji P w patogenezie świądu, gdyż jest to podstawowy agonista receptora neurokininowego 1.

Ostatnie lata przyniosły także nowe odkrycia wśród neuromediatorów świądu, co być może już wkrótce przyczyni się do opracowania zupełnie nowych metod terapii. Poza mediatorami świądu omówionymi przez autorów komentowanego artykułu, chciałbym zwrócić uwagę na dwie inne cząsteczki sygnałowe. Zespół badaczy z Amsterdamu wykazał, że mediatorem odpowiedzialnym za świąd cholestatyczny jest najprawdopodobniej kwas lizofosfatydowy, będący produktem enzymu autotaksyny.18 Z kolei w przypadku świądu towarzyszącego dermatozom zapalnym, a zwłaszcza atopowemu zapaleniu skóry, zwraca się uwagę na interleukinę 31 (IL-31), której stężenie korelowało nie tylko z nasileniem atopowego zapalenia skóry, ale także z nasileniem świądu.19,20 Ponadto zastosowanie przeciwciał anty-IL-31 znosiło odruch drapania w przypadku mysiego modelu atopowego zapalenia skóry.21 Istotną rolę IL-31 w świądzie potwierdzają także badania wśród członków rodzin z rodzinną pierwotną skórną amyloidozą.22

Na zakończenie pragnę podkreślić, że Ikoma i wsp. bardzo przejrzyście i ciekawie przedstawili trudne zagadnienie, jakim jest neurofizjologia świądu. Szczerze zachęcam do lektury pracy, gdyż bez zaznajomienia się z patomechanizmem danej jednostki chorobowej nie jest możliwe wdrożenie w pełni racjonalnego i skutecznego postępowania leczniczego.

Piśmiennictwo

1. Dalgard F, Lien L, Dalen I. Itch in the community: association with psychological factors among adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:1215-1219.

2. Halvorsen JA, Dalgard F, Thoresen M, et al. Itch an mental distress: a cross-sectional study among late adolescents. Acta Derm Venereol 2009;89:39-44.

3. Ständer S, Schäfer I, Phan NQ, et al. Prevalence of chronic pruritus in Germany: results of cross-sectional study in a sample working population of 11,730. Dermatology 2011;221:229-235.

41. Sun YG, Chen ZF. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature 2007;448:700-703.

5. Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, et al. Cellular basis of itch sensation. Science 2009;325:1531-1534.

6. Schneider G, Ständer S, Burgmer M, et al.: Significant differences in central imaging of histamine-induced itch between atopic dermatitis and healthy subjects. Eur J Pain 2008;12:834-841.

7. Ishiuji Y, Coghill RC, Patel TS, et al. Distinct patterns of brain activity evoked by histamine-induced itch reveal an association with itch intensity and disease severity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009;161:1072-1080.

8. Ständer S, Böckenholt B, Schürmeyer-Horst F, et al. treatment of chronic pruritus with the selective serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine: results of an open-labelled, two-arm proof-of-concept study. Acta Derm Venereol 2009;89:45-51.

9. Gunal AI, Ozalp G, Yoldas TK, et al. Gabapentin therapy for pruritus in haemodialysis patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3137-3139.

10. Naini AE, Harandi AA, Khanbabapour S, et al. a promising drug for the treatment of uremic pruritus. Saudi J Kidney Dis Transpl 2007; 18:378-381.

11. Razeghi E, Eskandari D, Ganji MR, et al. Gabapentin and uremic pruritus in hemodialysis patients. Ren Fail 2009; 31: 85-90.

12. Aperis G, Paliouras C, Zervos A, et al. The use of pregabalin in the treatment of uraemic pruritus in haemodialysis patients. J Ren Care 2010;36:180-185.

13. Kumagai H, Ebata T, Takamori K, et al. Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrochloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251-1257.

14. Duval A, Dubertret L. Aprepitant as an antipruritic agent? N Engl J Med 2009;361:1415-1416.

15. Ständer S, Siepmann D, Herrgott I, et al. Targeting the neurokinin receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy. PLoS One 2010;5:e109-168.

16. Vincenzi B, Tonini G, Santini D. Aprepitant for erlotinib-induced pruritus. N Engl J Med 2010;363:397-398.

17. Booken N, Heck M, Nicolay JP, et al. Oral aprepitant in the therapy of refractory pruritus in erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2011;164:665-667.

18. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, et al. Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology 2010; 139:1008-1018.

19. Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 411-417.

20. Takaoka A, Arai I, Sugimoto M, et al. Involvement of IL-31 on scratching behavior in NC/Nga mice with atopic-like dermatitis. Exp Dermatol 2006;15:161-167.

21. Grimstad O, Sawanobori Y, Vestergaard C, et al. Anti-interleukin-31-antibodies ameliorate scratching behaviour in NC/Nga mice: a model of atopic dermatitis. Exp Dermatol 2009;18:35-43.

22. Tanaka A, Arita K, Lai-Cheong JE, et al. New insights into mechanism of pruritus from molecular studies on familial primary localized cutaneous amyloidosis. Br J Dermatol 2009;161:1217-1224.