Streszczenie

Obecnie omalizumab jest zarejestrowany do leczenia ciężkiej astmy alergicznej. Na podstawie opisów przypadków sugerowano skuteczność omalizumabu w terapii ciężkiej pokrzywki fizykalnej, ale nie przeprowadzono badań kontrolowanych w tym kierunku. Do innych leków wymagających dalszej oceny skuteczności w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej należą: przeciwciało skierowane przeciwko CD20, powierzchniowy marker limfocytów B, preparaty anty-TNFα i skierowane przeciwko interleukinie 1. Jak dotąd wyniki leczenia skierowanego przeciwko TNFα były w tym wskazaniu niezadowalające, podczas gdy terapia skierowana przeciwko interleukinie 1 znacznie łagodziła przebieg chorób autoimmunologicznych przebiegających z pokrzywką lub zmianami typu pokrzywki naczyniowej w takich schorzeniach, jak zespół autozapalny indukowany zimnem, zespół Muckle'a-Wellsa i zespół Schnitzlera.

Słowa kluczowe

pokrzywka, IgE, omalizumab, cyklosporyna, receptor IgE, anty-IgE, leki biologiczne, leczenie, pokrzywka fizykalna

Wprowadzenie

Skuteczność dużych dawek leków przeciwhistaminowych w leczeniu pokrzywki idiopatycznej wynosi 40-50%, dlatego od dziesięcioleci poszukuje się innych metod leczenia. Częste stosowanie kortykosteroidów powoduje znaczne kumulacyjne działania niepożądane. Cyklosporyna jest skuteczna u około 75% chorych, w tym u nieodpowiadających na leki przeciwhistaminowe, ale wymaga ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego i czynności nerek. Stosowanie leków biologicznych może diametralnie zmienić podejście do leczenia tych chorych. W artykule zostanie przeprowadzony przegląd dostępnych w piśmiennictwie dowodów skuteczności takiej terapii. Podstawowym preparatem jest omalizumab, dostępne komercyjnie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IgE. Zarejestrowany w wielu państwach do leczenia ciężkiej, zewnątrzpochodnej astmy lek szybko zmniejsza stężenie IgE w krążeniu. Ponieważ ci pacjenci chorują na atopowe zapalenie skóry, uważa się, że zmniejszenie stężenia IgE zlikwiduje lub przynajmniej zmniejszy, działanie antygenu związanego z IgE na powierzchni komórki. Chociaż omalizumab (przeciwciało IgG anty-IgE) likwiduje krążące IgE, nie wiąże się z IgE na powierzchni komórki i dlatego nie przyłącza się do receptora dla IgE i nie powoduje działań niepożądanych w postaci reakcji alergicznych. W miarę zmniejszenia stężenia IgE receptory komórkowe dla IgE są internalizowane i wykazują zmniejszoną ekspresję.Jeśli gęstość rozmieszczenia receptora powierzchniowego jest wystarczająco mała, niemożliwe może być przyłączenie antygenu do przylegających receptorów i aktywacja komórek.

Pełny tekst artykułu

Artykuł archiwalny w formacie PDF

Otwórz PDF (700 KB)
Komentarz
prof. dr hab. med. Wiesław Gliński Katedra

Leczenie pokrzywek przewlekłych stanowi wielkie wyzwanie dla dermatologów, ponieważ tylko mniej więcej połowa chorych odpowiada na rekomendowane dawki leków przeciwhistaminowych, a ich czterokrotne zwiększenie sprawia, że terapia jest skuteczna u około 2/3 chorych.1 Jednocześnie u tych chorych konieczna jest bardzo szczegółowa diagnostyka przyczyn występowania pokrzywki, co wymaga dłuższego czasu, pobytów chorego na oddziale dermatologicznym i wysokospecjalistycznych badań dotyczących układu immunologicznego i ognisk zakażenia.2-6 U wielu chorych etiologia pokrzywki jest wieloskładnikowa, czasem można zidentyfikować 3-5 przyczyn wysiewów, które, o ile to możliwe, trzeba wyeliminować, aby uzyskać poprawę kliniczną.3 Słabe działanie leków przeciwhistaminowych wiąże się z tym, że mechanizm tylko 30-40% pokrzywek przewlekłych jest zależny od IgE i możliwe jest określenie w testach swoistych IgE przeciw alergenom powietrznopochodnym lub pokarmowym odpowiedzialnych za powstawanie bąbli pokrzywkowych.7,8

W komentowanym artykule omówiono stosowanie leków biologicznych w pokrzywkach. Przesłanką do wdrożenia takiej terapii jest korzystne działanie omalizumabu w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i astmy oskrzelowej o podłożu IgE zależnym, ponieważ lek ten uniemożliwia wiązanie się IgE z receptorem FcεR1 przez połączenie się z 2 podjednostką fragmentu Fc przeciwciała. Dawka leku jest zwykle dobierana w zależności od stężenia całkowitej IgE w surowicy chorego. Omalizumab szybko zmniejsza stężenie IgE w surowicy.

Drugą przesłanką do takiej terapii jest korzystny wpływ cyklosporyny A u osób opornych na leki przeciwhistaminowe (nawet do 75% chorych).1,2

Autorzy odnoszą się do leków biologicznych o różnym działaniu: 1. przeciwciała anty-IgE – omalizumab, przeciwciała przeciw markerowi limfocytów B – anty-CD20, 2. preparaty przeciw TNFα oraz 3. inhibitory IL-1.

Zarówno w pojedynczych doniesieniach w piś-miennictwie, jak i rozpoczętych programach terapeutycznych mających na celu zarejestrowanie omalizumabu do leczenia opornej pokrzywki przewlekłej obserwowano spektakularne usuwanie objawów choroby. Zaskakująca jest skuteczność leku w pokrzywkach fizykalnych oraz spontanicznej (idiopatycznej) pokrzywce przewlekłej, w których swoiste IgE nie odgrywają głównej roli.10 Autorzy usiłują zgromadzić doniesienia mogące przemawiać jednak za udziałem IgE w patogenezie pokrzywek przewlekłych, aby tłumaczyć działanie omalizumabu polegające na usuwaniu swoistych IgE.11,12

Wniosek jest jednak jednoznaczny. Nasza wiedza o zjawiskach zachodzących na powierzchni komórki tucznej lub limfocytu B dotyczących receptora FcεR1 jest niewystarczająca. Na pewno omalizumab nie przyłącza się do IgE związanego z receptorem FcεR1 na powierzchni tych komórek. Prawdopodobnie nie tylko u osób z alergią IgE zależną, ale i u zdrowych osób wytwarza się równowaga między opłaszczaniem się wolnego IgE na receptorach FcεR1, co wpływa na „gotowość histaminową” komórek tucznych lub na czynność limfocytów B wytwarzających IgE. Prawdopodobnie, usunięcie wolnej IgE z surowicy zmniejsza liczbę zajętych receptorów FcεR1, dzięki czemu są one usuwane z powierzchni komórek jako niepotrzebne. Zmniejsza to prawdopodobnie próg reaktywności komórek tucznych i limfocytów B, wprowadzając je w stan pseudotolerancji. Omalizumab okazał się lepszym lekiem zarówno od kortykosteroidów, jak i cyklosporyny A w usuwaniu objawów pokrzywki przewlekłej.1,2

Poza leczeniem anty-IgE inne leki biologiczne, np. preparaty anty-TNFα, są nieskuteczne. Na razie jest zbyt mało danych, aby potwierdzić przydatność leków anty-CD20, które ograniczają wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B, choć ma to pewne uzasadnienie teoretyczne.

Ważnym odkryciem jest to, że objawy chorób, w których dochodzi do nadprodukcji IL-1, można kontrolować inhibitorem receptora dla IL-1 (anakinra, IL-1RA). Częściowo są to choroby o podłożu wrodzonym: zespół Schnitzlera i rodzinny zespół autoimmunologiczny wywołany przez zimno z jego odmianą Muckle-Wellsa.

Rzuca to światło na rolę inflamasomu w patogenezie pokrzywek – nie tylko sama IgE jest odpowiedzialna za zmiany pokrzywkowe, ale również regulacja tkankowa mediatorów stanu zapalnego.

Piśmiennictwo

1. Tedeschi A, Girolomoni G, Asero R. AAITO Committee for Chronic Urticaria and Pruritus Guidelines AAITO Position paper. Chronic urticaria: diagnostic workup and treatment. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2007, 39: 225-231.

2. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009, 64: 1417-1426.

3. Tuzun Y, Keskin S, Kote E. The role of Helicobacter pylori infection in skin diseases: facts and controversies. Clin Dermatol 2010, 28: 478-482.

4. Kikuchi Y, Fann T, Kaplan AP. Antythyroid antibodies in chronic urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol 2003, 112: 218.

5. Sabroe RA, Grattan CEH, Francis DM, et al. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic utricaria. Br J Dermatol 1999, 140: 446-452.

6. Bae JS, Kim SF, Ye YM, et al. Significant association of FcεR1α promoter polymorphisms with aspirin –intolerant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 1280-1281.

7. Grattan C, Powell S, Humpreys F. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angioedema . Br J Dermatol 2001, 144: 708-714.

8. Ponovalla T, Kelly B. Urticaria: a review. Am J Clin Dermatol 2009, 10: 9-21.

9. Greaves MW. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000, 664-672.

10. Grattan CEH. Autoimmune urticaria. Immunol Allergy Clin N Am 2004, 24: 163-181.

11. Greaves MW, Tan KT. Chronic urticaria: recent advances. Clin Rev Allergy Immunol 2007, 33: 134-143.

12. Kaplan AP. What the first 10.000 patients with chronic urticaria have taught me: a personal journey. J Allergy Clin Immunol 2009,107: 1056-1062.

Następny artykuł:

Różne oblicza promienicy

Allen P. Kaplan
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych