Immunoregulacja wrażliwości skóry a regulatorowe limfocyty T

Mimo prowadzonych badań laboratoryjnych wciąż niepoznanych jest wiele zjawisk molekularnych zaangażowanych w rozwój alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. W ostatnich latach wiele publikacji naukowych poświęcono nowo poznanej subpopulacji limfocytów T, tj. limfocytom T regulatorowym (Treg). Coraz większą rolę przypisuje się również interakcjom między pierwotną a nabytą odpowiedzią immunologiczną. W świetle uzyskiwanej wiedzy wydaje się, że zawsze na pewnym etapie dochodzi do określonych zależności między tymi szlakami immunologicznymi, co czyni patogenezę wielu chorób coraz bardziej złożoną. Komentowany artykuł Kimbera i wsp. przedstawia zagadnienia immunologiczne w sposób czytelny i nowoczesny. Autorzy starają się na każdym etapie swojej pracy przedstawić wzajemne zależności między elementami komórkowymi i humoralnymi odpowiedzi immunologicznej, ze szczególnym zwróceniem uwagi na limfocyty T, komórki Langerhansa, skórne komórki dendrytyczne. Prawidłowo działający układ immunologiczny jest podstawą utrzymania dobrostanu organizmu, stąd też ważne jest występowanie mechanizmów regulacyjnych, do których bez wątpienia należą limfocyty regulatorowe.

Pojęcie limfocytów T regulatorowych jest stosunkowo nowe w immunologii. Jest to heterogenna populacja limfocytów T, wyposażonych w różnorodne markery powierzchniowe, która charakteryzuje się możliwością ograniczenia nadmiernej aktywacji układu immunologicznego oraz ma zdolność hamowania rozwoju autoimmunizacji. Do najlepiej opisanych subpopulacji limfocytów Treg należą komórki Tr1, CD4⁺CD25⁺, Th3. Mniej poznane są komórki NKT regulatorowe, CD8^– CD28^– oraz CD8⁺. Komórki Tr1 i CD4⁺CD25⁺ są zdolne do supresji odpowiedzi antygenowo swoistej, a przez to do hamowania nadmiernej patologicznej reakcji immunologicznej. Dodatkowo CD4⁺CD25⁺ mogą wywoływać zjawisko anergii. Natomiast komórki Th3 działają supresyjnie głównie przez wydzielanie czynnika TGFβ, co ma szczególne znaczenie w ograniczaniu odpowiedzi autoimmunologicznej. Limfocyty Treg mają duże znaczenie w odpowiedzi przeciwwirusowej, przeciwbakteryjnej oraz przeciwpasożytniczej. Ciekawa jest również zdolność limfocytów CD4⁺CD25⁺ do hamowania aktywności komórek dendrytycznych. W ten sposób zapobiegają proliferacji limfocytów T efektorowych, w konsekwencji prowadzą do ich apoptozy i rozwoju tolerancji immunologicznej. Prowadzono badania nad udziałem limfocytów Treg w patogenezie zapalnych chorób skóry. Obserwacje te wciąż jednak nie są zbyt liczne, ograniczały się głównie do określenia liczby poszczególnych subpopulacji w zmianach chorobowych, jak też we krwi obwodowej. Stąd przedstawiona w komentowanym artykule całościowa koncepcja udziału Treg w rozwoju kontaktowego zapalenia skóry jest niezwykle cenna, wartościowa i częściowo uzupełnia brakującą wiedzę. Udział Treg dyskutowany jest też w patomechanizmie innych chorób. W łuszczycy wykazano dysfunkcję komórek Treg. Zarówno we krwi obwodowej, jak i w tarczkach łuszczycowych stwierdzono co prawda liczną subpopulację limfocytów CD4⁺CD25⁺, cechujących się dodatkowo ekspresją cząsteczki kostymulacyjnej CTLA4, jednak komórki te pozbawione są funkcji regulatorowych. Przeprowadzono także badania eksperymentalne dotyczące występowania limfocytów T regulatorowych w skórze u chorych na AZS. W badaniach immunohistochemicznych wykazano ekspresję subpopulacji limfocytów Tr1, a także wydzielanych przez nie cytokin wykazujących działanie supresyjne, tj.: IL-10 i TGFβ oraz ich receptorów. Nie stwierdzono natomiast obecności limfocytów T CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺. Wykazano również istotną dysregulację między populacją limfocytów T efektorowych wywołujących stan zapalny a limfocytami regulatorowymi T CD4⁺CD25⁺FoxP3 i Tr1. We krwi obwodowej chorych na AZS wykazano nadmierną liczbę krążących limfocytów Treg CD4⁺CD25⁺, a także zmniejszone wydzielanie przez nie IL-10. Wiadomo również, że superantygeny bakteryjne są zdolne do hamowania aktywności limfocytów T CD4⁺CD25⁺ i ich zdolności do supresji limfocytów T efektorowych, jednak mechanizm tego zjawiska nie został w pełni poznany. Wydaje się, że może ono zachodzić na drodze zwiększenia ekspresji cząsteczki GITR-L (glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand) na monocytach. Te badania według części autorów rzucają nowe światło na patogenezę AZS, wyjaśniając mechanizm, przez który zakażenia gronkowcowe wzmacniają odpowiedź ze strony limfocytów T u chorych na AZS. W kolejnych badaniach obserwowano zwiększoną liczbę komórek CD25⁺/FOXP3⁺ tylko w zmianach skórnych typu przewlekłego w przebiegu AZS, inni zaś wykazali zwiększoną liczbę limfocytów Treg CD4⁺/CD25⁺/FOXP3⁺ zarówno w ostrych zmianach zapalnych, jak i zmianach przewlekłych. Autorzy ci nie stwierdzili natomiast zwiększonej liczby tej subpopulacji limfocytów T we krwi obwodowej. Uzyskane dotychczas wyniki są niejednoznaczne i wskazują na konieczność kontynuowania badań.

W komentowanym artykule autorzy omówili wszystkie subpopulacje Treg, przypomnieli też, co jest niezwykle ważne ze względu na patomechanizm wielu chorób, że limfocyty pomocnicze Th2CD4⁺ same mogą przejmować rolę regulatorową i hamować powstawanie subpopulacji limfocytów CD8+ bądź Th1CD4⁺. Działanie supresorowe Treg jest w dużym stopniu wynikiem wydzielania przez nie IL-10, cytokiny o silnych właściwościach immunosupresyjnych, stąd w ostatnich latach coraz więcej badań dotyczy tego białka, szczególnie w odniesieniu do rozwoju procesu autoimmunizacji oraz nowotworzenia. W świetle przedstawionych wyników można więc stwierdzić, że wciąż mamy zbyt mało informacji na temat Treg i ich udziału w rozwoju zapalnych chorób skóry, jednak bez wątpienia lepsze poznanie ich mechanizmów regulacyjnych zaowocuje nowszymi, być może skuteczniejszymi metodami leczenia i prewencji rozwoju stanu zapalnego.