Potencjał terapeutyczny leków naśladujących działanie lipoprotein o dużej gęstości w chorobie niedokrwiennej serca

Jedną z takich strategii jest podawanie środków, które naśladują działanie lub właściwości HDL, takich jak rekonstytuowane HDL, apolipoproteina A-I (apo A-I), apo A-I Milano oraz peptydy naśladujące działanie apo A-I. Przeciwmiażdżycowe działanie rekonstytuowanych HDL, apo A-I i apo A-I Milano zostało dobrze udokumentowane w badaniach na zwierzętach, a w dwóch ostatnio przeprowadzonych próbach klinicznych również uzyskano zachęcające wyniki. Wykazano, że D-4F, najdokładniej zbadany spośród peptydów naśladujących działanie apo A-I, istotnie zmniejsza nasilenie zmian miażdżycowych w modelach zwierzęcych, ale dotychczas uzyskano niewiele danych odnoszących się do ludzi. Stosowanie leków naśladujących działanie HDL jest obiecującą nową strategią zmniejszania ryzyka związanego z chorobą niedokrwienną serca, ale wymaga dalszych badań w większych próbach klinicznych.

Wprowadzenie

Pomimo skuteczności obecnych metod leczenia, takich jak stosowanie leków przeciwpłytkowych, inhibitorów konwertazy angiotensyny i statyn, choroba niedokrwienna serca (ChNS) pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i umieralności w krajach rozwiniętych.Konieczne są więc nowe strategie terapeutyczne w celu zapobiegania ChNS i zmniejszania ryzyka incydentów wieńcowych u osób, u których już występuje ChNS. W dużych badaniach kohortowych wielokrotnie wykazano, że małe stężenie cholesterolu we frakcji lipoproteino dużej gęstości (HDL-C) jest silnie i niezależnie związane z ryzykiem ChNS. Ocenia się, że u około 40% pacjentów z przedwczesną ChNS stwierdza się zmniejszone stężenie cholesterolu we frakcji HDL, które jest najczęstszym zaburzeniem lipoproteinowym w tej populacji. Na podstawie tych danych w zaleceniach National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) uznano małe stężenie cholesterolu we frakcji HDL (<1,03 mmol/l lub 40 mg/dl) za ważny czynnik ryzyka ChNS i potencjalny cel interwencji terapeutycznych. Koncepcja, iż zwiększenie stężenia cholesterolu we frakcji HDL rzeczywiście spowoduje zmniejszenie ryzyka ChNS, pozostaje jednak kontrowersyjna. Można to częściowo wytłumaczyć tym, że obecnie dostępne leki modyfikujące parametry lipidowe, w tym statyny, fibraty oraz kwas nikotynowy (niacyna), powodują jedynie niewielki wzrost stężenia cholesterolu we frakcji HDL. W rezultacie w najnowszym uaktualnieniu zaleceń NCEP ATP III nie podano żadnego docelowego stężenia cholesterolu we frakcji HDL, które miałoby być osiągane dzięki interwencjom wpływającym na tenparametr lipidowy.
Badania przeprowadzone w ciągu dwóch ostatnich dziesięciolecinie tylko znacznie pogłębiły naszą wiedzę na temat metabolizmu HDL, ale również dostarczyły nowych potencjalnych celów terapeutycznych, które mogą okazać się przydatne w zwiększaniu stężenia cholesterolu we frakcji HDL. Obecnie oceniane są dwie główne strategie terapeutyczne. Pierwsza z nich polega na podawaniu leków, które zwiększają stężenie endogennego cholesterolu we frakcji HDL w osoczu, takich jak inhibitory białka transportującego estry cholesterolu (CETP) oraz ligandy czynników transkrypcyjnych, w tym receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) typu α/δ oraz wątrobowego receptora X. Drugą strategią, która stanowi temat niniejszego przeglądu, jest leczenie naśladujące czynność HDL, do czego wykorzystuje się rekonstytuowane HDL (rHDL), apolipoproteinę A-I (apo A-I), mutanty apo A-I oraz peptydy naśladujące działanie apo A-I.