Leczenie trombolityczne w udarze niedokrwiennym – skuteczne i bezpieczne

Artykuł „Dożylne leczenie trombolityczne w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu” jest naprawdę wart przeczytania, nawet przez osoby niezajmujące się bezpośrednio leczeniem udaru.

Świadomość, że takie leczenie istnieje i przynosi korzyści, jest za słabo upowszechniona w środowisku medycznym i społeczeństwie. Najlepszym dowodem na to jest zbyt mała liczba leczonych chorych i duże różnice między krajami w częstości stosowania leczenia [1]. Głównym przesłaniem artykułu dla wszystkich jest potwierdzenie, że lek jest skuteczny i powinien być powszechniej stosowany. Ważne, aby chory z udarem dotarł jak najszybciej do szpitala, ponieważ okno terapeutyczne (od początku objawów do rozpoczęcia leczenia) nie może przekroczyć 4,5 godziny, a im wcześniej chory otrzyma lek, tym większa szansa na wyzdrowienie. Jeśli rozpoczniemy leczenie w ciągu 90 minut od pierwszych objawów, jeden na czterech chorych ma szanse na pełne odzyskanie sprawności, jeśli rozpoczniemy je między 90 minutą a 3 godzinami jeden chory na dziewięciu, a jeśli między 3 a 4,5 godziny – jeden na 14. Wniosek: im wcześniej, tym lepiej [2] – musi o tym pamiętać każdy, kto może zetknąć się z chorym z udarem (lekarz, pielęgniarka, ratownik, rejestratorka, a także potencjalny pacjent i jego rodzina). Udar mózgu jest stanem nagłym i, podobnie jak zawał mięśnia sercowego, wymaga natychmiastowej interwencji.

Pozostałe przesłania artykułu są szczególnie ważne dla lekarzy stosujących leczenie trombolityczne, ale lekarze innych specjalności, a zwłaszcza kardiolodzy, nie stracą, jeśli go uważnie przeczytają.

Leczenie trombolityczne z użyciem tkankowego aktywatora plazminogenu podawanego dożylnie jest od 1996 roku zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych na podstawie badania klinicznego opublikowanego w 1995 roku [3], w Europie od 2002 roku.

Kryteria włączenia oraz wyłączenia bardzo ograniczają szerokie stosowanie leku. Oparte są głównie o kryteria wspomnianego już badania z 1995 roku. W miarę coraz szerszego stosowania leku ulegają one jednak stopniowemu złagodzeniu. Przyczyniają się do tego coraz większe doświadczenie lekarzy i udokumentowanie małej szkodliwości odstępstw od ścisłych wytycznych na podstawie różnych rejestrów leczenia trombolitycznego [1,4-6].

Pierwsze kryteria były restrykcyjne. W trosce o bezpieczeństwo chorych sporządzono długą listę przeciwwskazań. Aby wykazać skuteczność w stosunkowo niewielkiej grupie chorych, należało też wyłączyć osoby, które z założenia rokują gorzej, a więc starsze, z ciężkim udarem lub te z lekkim udarem, które mogą utrudnić interpretację wyników.

Pierwszym poważnym ograniczeniem było okno terapeutyczne do 3 godzin. Wynikało ono z obawy o ukrwotocznienie ogniska niedokrwiennego. Uszkodzone przez niedokrwienie naczynia w obszarze zawału łatwo mogą spowodować ukrwotocznienie ogniska po gwałtownej reperfuzji. Wiadomo też, że rozwój nieodwracalnych zmian postępuje i trudno oczekiwać poprawy, gdy tkanki są już martwe, dlatego arbitralnie przyjęto 3 godziny. Dopiero badanie ECASS III potwierdziło, że lek jest bezpieczny, gdy jest stosowany do 4,5 godziny [7], a trwające badanie International Stroke Trial 3 (IST-3), do którego włączono ponad 3000 chorych, ma ocenić, czy można go będzie stosować bezpiecznie i skutecznie do 6 godzin [8]. Wyniki badania IST-3 zostaną ogłoszone w maju 2012 roku.

W tabeli zamieszczonej w artykule podano skrótowe kryteria włączenia i wyłączenia proponowane przez zespół ekspertów AHA i opublikowane w Circulation [9]. Warto zwrócić uwagę na podział przeciwwskazań – podpunkt względne i komentarze pod tablicą zaznaczone † i ‡.

Autorzy podają, że okno terapeutyczne wynosi 3 godziny, ale w wybranych przypadkach może wynosić 4,5 godziny. Im dłuższy czas od zachorowania, tym większe ryzyko ukrwotocznienia i mniejsza szansa na poprawę. Przy dłuższym oknie terapeutycznym trzeba szczególnie starannie ocenić wielkość ogniska niedokrwiennego i jego morfologię. Niektórzy zalecają podejmowanie decyzji za pomocą specjalnych programów w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym oceniających tzw. niezgodność między obszarem niedokrwienia a obszarem obniżonej perfuzji (diffusion/perffusion mismach), ale znaczenie tego zjawiska dla praktyki klinicznej nie zostało potwierdzone. Standardowym badaniem przy podejmowaniu decyzji jest nadal statyczna tomografia komputerowa, lekarzowi pozostaje ocena korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka powikłań. W Polsce (ale nie we wszystkich krajach europejskich) dozwolone jest leczenie do 4,5 godziny.

Autorzy podają, że można leczyć wszystkich chorych powyżej 18 r.ż. Pierwsze zalecenia precyzowały, że leczenie można podjąć tylko u osób do 80 r.ż. Nie ma kontrolowanych badań oceniających skuteczność leczenia u starszych chorych, jednak analizy badań niekontrolowanych oparte o rejestry podają, że wprawdzie leczenie jest mniej skuteczne, ale bezpieczne [5,6,9]. Również wspomniane już badanie IST-3 ma na celu jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie o bezpieczeństwo stosowania. Czy możemy rzeczywiście pozbawić możliwości uniknięcia zgonu lub niesprawności osób po 80 r.ż., które przed udarem były sprawne i nie miały poważnych, ograniczających szansę wyleczenia chorób towarzyszących? W Polsce przepisy rejestracyjne zezwalają na leczenie powyżej 80 r.ż., jednak taka rejestracja nie jest przyjęta przez wszystkie kraje. Z ciekawostek – w Kanadzie zastosowano trombolizę u osoby 104-letniej, która jeszcze cały rok żyła w dobrej formie.

Spośród tzw. względnych przeciwwskazań warto zwrócić uwagę na leczenie chorych, których stan neurologiczny szybko się poprawia. Zdarzają się sytuacje, że chory trafia do szpitala z poważnymi objawami neurologicznymi, ale już w trakcie badań przygotowawczych do podania leku trombolitycznego jego stan się poprawia. Zwykle wtedy odstępuje się od leczenia. Z drugiej strony osoby doświadczone wiedzą, że za godzinę stan pacjenta może się pogorszyć i będziemy poza oknem terapeutycznym. Może warto więc leczyć? Autorzy nie podali kryteriów ciężkiego udaru. Dotychczas tylko doświadczeni lekarze wiedzą, że u części takich chorych ich stan się poprawia. Czy musimy ich zatem pozbawiać szansy na wyleczenie? Tu też decyzja należy do lekarza. Dokładnie oceniony musi być stan pacjenta przed udarem, choroby towarzyszące i wszystko, co może zmniejszyć szansę na sukces.

Rangę względnych przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego uzyskały napad padaczkowy i niepewność, czy udar nie jest wynikiem ponapadowego niedowładu. Tu też podstawą do podjęcia decyzji są dokładny wywiad i doświadczenie lekarza. Napady padaczkowe są stosunkowo rzadkie w okresie okołoudarowym, a niedowład ponapadowy również nie jest zjawiskiem częstym. Z dokładnego wywiadu możemy się dowiedzieć, co było pierwsze: napad czy osłabienie kończyn. Jeżeli w tomografii komputerowej rozpoznamy świeże zmiany sugerujące niedokrwienie, decyzja jest ułatwiona.

Niektóre główne kryteria wyłączenia doświadczony lekarz również może traktować zależnie od sytuacji. Np. uraz głowy i udar w ostatnich trzech miesiącach – zależy jaki to był uraz, mały niepowikłany krwotokiem nie jest przeciwwskazaniem, tak samo jak mały niedokrwienny udar. Moim zdaniem przebyty w przeszłości krwotok domózgowy lub przebyty przed laty krwotok podpajęczynówkowy, leczony zaklipsowaniem tętniaka mózgu też nie są bezwzględnymi kryteriami wyłączającymi z leczenia – decyzję trzeba podejmować indywidualnie. Należy zadać sobie pytanie, co zyskujemy, a co tracimy, nie lecząc chorego.

Nie chcę, aby czytelnik odniósł wrażenie, że kryteria leczenia można lekceważyć. Ośrodki rozpoczynające leczenie trombolityczne muszą bezwzględnie przestrzegać rejestracyjnych zaleceń. Dopiero później, w oparciu o własne doświadczenie, lekarze mogą w niektórych przypadkach odstąpić od protokołu.

Eksperci udarowi zalecają, aby chorzy leczeni trombolitycznie byli rejestrowani nie tylko na potrzeby płatnika, ale w szerokich krajowych, a najlepiej wystandaryzowanych rejestrach międzynarodowych. Takim rejestrem prowadzonym w Polsce jest rejestr Safety Implementation of Thrombolysis Study (SITS) [1,11]. Rejestr ten obowiązywał w Unii Europejskiej w latach 2002-2007 w celu uzyskania stałej rejestracji leku, ale jest kontynuowany już niemal na całym świecie. Wprowadzono do niego dane ponad 5000 chorych. Wykazano, że w codziennej praktyce leczenie trombolityczne jest równie bezpieczne i skuteczne, jak w pierwszym rejestracyjnym badaniu klinicznym. Z rejestru można ponadto uzyskać dane o ew. odstępstwach od protokołu. Ich ocena pozwala na rozszerzenie wskazań do leczenia. Każdy ośrodek uczestniczący w rejestrze może porównać swoje wyniki w zakresie wszystkich parametrów włączenia, odstępstw od protokołu i wyników leczenia z innymi ośrodkami uczestniczącymi w rejestrze. Baza danych rejestru może być wykorzystana też przez osoby uczestniczące do przeprowadzenia własnych analiz (np. stać się podstawą do publikacji lub doktoratu). W Polsce w rejestrze uczestniczy około 40 ośrodków leczących trombolitycznie. Osoby zainteresowane przystąpieniem do rejestru mogą skontaktować się ze mną drogą internetową ([email protected]) lub dr. Adamem Kobayashi ([email protected]).

Leczenie trombolityczne w Polsce prowadzone jest od 2003 roku. Do 2008 roku finansowane było w ramach programu POLKARD-Neurologia, obecnie w ramach procedury NFZ. Dostępność leku jak na razie jest pełna. Leczenie może być prowadzone tylko na oddziałach udarowych, gdzie zapewniona jest 24-godzinna pełna opieka i diagnostyka chorych z udarem i oddział taki działa siedem dni w tygodniu. W Polsce w ramach programu POLKARD powstało ponad 100 oddziałów udarowych, mimo to leczenie trombolityczne nie jest powszechne. W 2010 roku leczono tylko 2,1% chorych, w tym roku podobno jest nieco lepiej, jednak daleko do ideału, jakim jest 10-15%. Z badania przeprowadzanego na podstawie rejestru udarów w naszej klinice wynika, że ścisłe (te pierwsze) kryteria leczenia do 3 godzin spełnia 9% chorych, a do 4,5 godziny – 14%, a jeśli okno terapeutyczne będzie wynosiło 6 godzin i wiek nie będzie ograniczeniem, to aż 23% [12]. W Finlandii około 20% chorych z udarem niedokrwiennym otrzymuje leczenie trombolityczne, w Szwecji, Norwegii, Czechach około 10% (SITS). W Polsce są duże różnice w liczbie wykonywanych procedur w poszczególnych regionach. Są też różnice między szpitalami w tym samym mieście, a nawet między oddziałami w tym samym szpitalu. Głównym powodem nieleczenia jest zła organizacja pracy w szpitalu i małe zaangażowanie lekarzy zatrudnionych na oddziale udarowym [13]. Od ordynatora oddziału zależy jednak dużo. Może wprowadzić regułę, że gdy do izby przyjęć trafia chory z udarem, pojawia się tam jak najszybciej neurolog, a izba przyjęć zawiadamia o takim chorym. Może wymusić na dyrekcji, aby pacjent ten miał wykonane natychmiast tomografię głowy i badania laboratoryjne. Ordynator musi tak wyszkolić personel, aby lekarz dyżurny neurolog ocenił sam wyniki badań chorego i natychmiast podjął leczenie. Oczywiście pomoc ordynatora, choćby telefoniczna, jest też w trakcie podejmowania decyzji nieraz niezbędna i powinien być (on lub jego zastępca) na to przygotowany. Bez zaangażowania ordynatora i entuzjazmu zespołu nie da się prowadzić leczenia trombolitycznego. Ponieważ leczenie takie jest zaakceptowane i stanowi standard postępowania, nieleczenie chorego, jeżeli są wskazania, powinno być traktowane jak błąd w postępowaniu.

Piśmiennictwo

1. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369: 275-282.

2. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, et al. ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010; 375: 1695-1703.

3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NEJM 1995; 333: 1581-1587.

4. Rubiera M, Ribo M, Santamarina E, et al. Is it time to reassess the SITS-MOST criteria for thrombolysis?: A comparison of patients with and without SITS-MOST exclusion criteria. Stroke 2009; 40: 2568-2571.

5. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke 2010; 41: 1450-1458.

6. Karlinski M, Kobayashi A, Mikulik R, et al. Intravenous alteplase in ischaemic stroke patients not fully adhering to the current drug license in Central and Eastern Europe. Praca przyjęta do druku w Int J Stroke.

7. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Maching T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Członkowska A for the ECASS Investigators, Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317-1329. (S)

8. Członkowska A, Kobayashi A, Lewis S, Sandercock P, Lindley R, Barańska-Gieruszczak M on behalf on the IST-3 Poland Collaborative Group, The third international stroke trial: thrombolysis (IST-3) in Poland are we recruiting the right patients? Neurol Neurochir Pol 2009; 43: 228-235.

9. Jauch BC, Cucchiara B, Adeoye O, et al. Part 11: adult stroke. Circulation 2010; 122 (Suppl. 3): S818-S828.

10. Ford GA, Ahmed N, Azevedo E, et al. Intravenous Alteplase for Stroke in Those Older Than 80 Years Old. Stroke 2010; 41: 2568-2574.

11. Kobayashi A, Członkowska A, Ahmed N, Romanowicz S, Glonek M, Nyka WM, Opala G, Wahlgren N for the SITS Poland Collaborative Group, Intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke in Poland: An analysis based on the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke (SITS) registry. Acta Neurol Scand 2010; 122: 229-236.

12. Bembenek J, Kobayashi A, Sandercock P, et al. How many patients might receive thrombolytic therapy in the light of the ECASS-3 and IST-3 data? Int J Stroke 2010; 5: 428-431.

13. van Wijngaarden JD, Dirks M, Huijsman R, et al. Hospital rates of thrombolysis for acute ischemic stroke: the influence of organizational culture. Stroke 2009; 40: 3390-3392.

Komentarz

dr n. med. Jarosław Pniewski, Oddział Neurologii, Szpital Kolejowy w Pruszkowie

leczenie fibrynolityczne udaru mózgu w polsce

Tkankowy aktywator plazminogenu, alteplaza, jest jedynym farmaceutykiem zarejestrowanym do leczenia ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu. W leczeniu tej choroby próbowano stosować wiele leków, lecz żaden nie okazał się skuteczny i bezpieczny. Udar niedokrwienny mózgu jest pod wieloma względami stanem porównywalnym do zawału mięśnia sercowego. Uzasadnione więc wydawały się próby stosowania w tej chorobie metod leczniczych oraz leków używanych w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Niektóre z nich znalazły swoje miejsce w neurologii. Należy do nich m.in. tkankowy aktywator plazminogenu. Inne okazały się w leczeniu udarów nieskuteczne lub obarczone zbyt dużą liczbą powikłań. Należy tutaj wymienić m.in. abciximab (badanie AbESST zostało przerwane z powodu zbyt dużej liczby powikłań krwotocznych [1]) czy też jednoczesne stosowanie w profilaktyce wtórnej udaru kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu – okazało się ono w tym wskazaniu obarczone zbyt wieloma powikłaniami i nie zostało wprowadzone do praktyki klinicznej (badanie MATCH [2]). Nie można też mówić o pełnej analogii w przypadku postępowania inwazyjnego w zawale mięśnia sercowego i udarze mózgu. W przypadku choroby wieńcowej jest ono obecnie leczeniem z wyboru, natomiast ten sam sposób leczenia udaru pozostaje jedynie na etapie eksperymentu.

Prezentowany artykuł autorstwa Wechslera i wsp. omawia problem leczenia fibrynolitycznego udaru głównie z perspektywy Stanów Zjednoczonych. Należy pamiętać, że obowiązująca w Polsce i w całej Unii Europejskiej rejestracja alteplazy dopuszcza leczenie fibrynolityczne w ciągu 4,5 godzin od wystąpienia pierwszych objawów udaru mózgu. Za początek objawów przyjmuje się ostatni moment, kiedy pacjent nie miał objawów neurologicznych – jest to szczególnie istotne u chorych, którzy obudzili się z objawami (u nich za początek należy uważać moment udania się na spoczynek), czy też u osób znalezionych przez innych, od których nie można uzyskać dokładnych danych (z powodu np. zaburzeń mowy). W tym ostatnim przypadku jako moment zachorowania należy potraktować ostatni czas, o którym wiadomo, że byli oni zdrowi. Wymienione tutaj szczegóły można uznać za przesadne, ale należy zawsze pamiętać o ryzyku powikłań leczenia fibrynolitycznego, a w szczególności wystąpienia masywnego ukrwotocznienia ogniska udarowego prowadzącego nierzadko do zgonu. Ryzyko to rośnie z czasem od wystąpienia udaru i po 4,5 godziny wydaje się na tyle duże, że samo leczenie staje się z punktu widzenia pacjenta nieuzasadnione, a nawet niebezpieczne. Należy podkreślić, że dopiero niedawno, na podstawie wyników badania ECASS III [4], wydłużono okno czasowe bezpieczne dla leczenia fibrynolitycznego do 4,5 godzin – wcześniej wynosiło ono 3 godziny. Warto także zaznaczyć, że mimo dopuszczalności stosowania alteplazy w ciągu 4,5 godzin od wystąpienia objawów należy zawsze dążyć do jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii – im wcześniej od wystąpienia objawów udaru zostanie lek podany, tym szansa na jego skuteczność jest większa, a ryzyko powikłań mniejsze.

Do niedawna jeszcze jednoznacznym przeciwwskazaniem do stosowania leczenia fibrynolitycznego w Europie był wiek powyżej 80 lat. Obecnie w oficjalnej informacji o leku podkreśla się, że: „W przypadku pacjentów powyżej 80 roku życia ryzyko powikłań jest istotnie większe i w każdym przypadku, kwalifikując chorego do leczenia fibrynolitycznego (udaru), należy rozważyć jednocześnie potencjalne ryzyko oraz korzyści”, w tej samej jednak informacji o leku, ale w innym miejscu, jest napisane, że w leczeniu udaru alteplazy „nie należy stosować u pacjentów powyżej 80 lat”.

Warto również zwrócić uwagę na stosowanie leczenia fibrynolitycznego u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe. Przeciwwskazaniem do rozpoczęcia leczenia jest według oficjalnej charakterystyki produktu leczniczego „podawanie heparyny w ciągu 48 godzin poprzedzających początek udaru z wydłużeniem czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (APTT), a także stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (acenokumarol, warfaryna)”. W praktyce jeżeli pacjenci deklarują przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych, a INR jest prawidłowe, nie traktuje się tego jako przeciwwskazania, uważając, że leczenie przeciwkrzepliwe było nieskuteczne (albo pacjent w rzeczywistości nie przyjmował leku). Amerykanie w swoich zaleceniach przyjmują, że INR powinien wynosić ≤1,7 [5] u pacjentów leczonych do 3 godzin, natomiast w oknie 3-4,5 godzin już samo przyjmowanie tych leków wyklucza ich z leczenia [5]. Podobnie w Stanach Zjednoczonych wiek powyżej 80 lat jest przeciwwskazaniem jedynie w oknie czasowym 3-4,5 godzin [5]. Z nieco większym problemem spotkamy się jednak niedługo – wprowadzanie do praktyki klinicznej nowych leków przeciwkrzepliwych, takich jak rywaroksaban czy dabigatran, które nie wpływają na powszechnie badane parametry krzepnięcia, nie pozwoli ocenić, czy pacjent leczył się skutecznie i sama deklaracja ich stosowania może prowadzić do odstąpienia od leczenia fibrynolitycznego.

Do przemyśleń skłania również porównanie częstości leczenia fibrynolitycznego w udarze niedokrwiennym mózgu w Polsce i w innych krajach. Posłużę się ogólnie dostępnymi danymi z NFZ za rok 2009 i 2010 (pochodzą one z zasobów informatycznych Narodowego Funduszu Zdrowia i są dostępne na stronach internetowych NFZ). Są one naturalnie obarczone błędem, ale dają pewien obraz sytuacji. Według tych danych w 2009 roku w Polsce fibrynolitycznie leczono 731 chorych, a w 2010 roku – 1300. Śmiertelność wewnątrzszpitalna wynosiła w obu analizowanych okresach tyle samo, tj. 11,9%, i nie odbiegała od podobnych danych z piśmiennictwa dotyczącego Stanów Zjednoczonych, gdzie wynosiła ona 12,6% [6]. Ze względu na charakter danych NFZ (trudności z wyliczeniem liczby pacjentów z udarem niedokrwiennym łącznie) nie można dokładnie oszacować, jaki odsetek chorych jest leczony fibrynolitycznie. Wydaje się on w roku 2010 mniejszy niż 2%. Dla przykładu można podać, że według jednego z rejestrów niemieckich (Register of Northwestern Germany) w roku 2009 leczono fibrynolitycznie 11,7% pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu [7], natomiast w południowej Australii szacuje się, że takie leczenie (w latach 2007-2009) otrzymywało mniej niż 2% pacjentów [8]. Na zakończenie podam jeszcze jedną wartość – finansowanie leczenia udaru mózgu w Polsce w ramach procedury JGP A51 (leczenie fibrynolityczne) wynosi 242 punkty, co stanowi nieco ponad 12 000 złotych, a chory musi leżeć w szpitalu co najmniej 7 dni. W latach 2000-2006 mediana kosztu leczenia szpitalnego takiego pacjenta (leczonego fibrynolitycznie) w Stanach Zjednoczonych wynosiła 33 592 dolarów amerykańskich, a mediana czasu hospitalizacji 6 dni [6].

Piśmiennictwo

1. Mandava P, Thiagarajan P, Kent TA. Glycoprotein IIb/IIIa antagonists in acute ischaemic stroke: current status and future directions. Drugs 2008; 68(8): 1019-28.

2. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9431): 331-7.

3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359(13): 1317-29.

4. del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, et al. Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator: A Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009; 40: 2945-2948.

5. Alshekhlee A, Mohammadi A, Mehta S, et al. Is thrombolysis safe in the elderly?: analysis of a national database. Stroke 2010; 41(10): 2259-64.

6. Minnerup J, Wersching H, Ringelstein EB, et al. Impact of the Extended Thrombolysis Time Window on the Proportion of Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator-Treated Stroke Patients and on Door-to-Needle Time. Stroke 2011; 42(10): 2838-43.

7. Leyden JM, Chong WK, et al. A population-based study of thrombolysis for acute stroke in South Australia. Med J Aust 2011; 194(3): 111-5.