Wpływ ogólnoustrojowego procesu zapalnego i autoimmunizacji na progresję miażdżycy naczyń w chorobach tkanki łącznej

jest martwica włóknikowa tkanki łącznej ¹ . Obecnie do grupy tej zalicza się przede wszystkim tocznia rumieniowatego układowego (systemic lupus erythematosus, SLE), twardzinę układową (systemic sclerosis, SSc), zapalenie skórno-mięśniowe (dermatopolymyositis, DPM), reumatoidalne zapalenie stawów (rheumatoid arthritis, RA) oraz układowe zapalenia naczyń ² .

Głównym mechanizmem patogenetycznym twardziny układowej jest zwiększona produkcja aminopropeptydu kolagenu typu III, w następstwie czego dochodzi do włóknienia tkanek (ryc. 1). Zwiększenie sztywności naczyń koreluje z zaawansowaniem choroby ^{3, 4, 5} i może prowadzić do ciężkiego powikłania, jakim jest tętnicze nadciśnienie płucne (ryc. 2, 3) ⁶ .
Choroby układowe tkanki łącznej, w których dominuje przewlekły proces zapalny, przede wszystkim toczeń rumieniowaty układowy, spowodowane są utratą tolerancji na własne antygeny. Reakcje zapalne typu komórkowego i humoralnego powodują uszkodzenia wielonarządowe ⁷ . W porównaniu z populacją ogólną u chorych z SLE obserwuje się przyspieszony rozwój miażdżycy naczyń. Dalsza część artykułu dotyczyć będzie zatem przede wszystkim chorych z toczniem rumieniowatym układowym.

Toczeń rumieniowaty układowy – częstość występowania, obraz kliniczny, rozpoznanie

W zależności od populacji częstość występowania SLE ocenia się na kilkanaście do kilkudziesięciu osób na 100 000, a rocznie odnotowuje się 1,8-7,6 nowych przypadków na 100 000 osób. U kobiet w wieku rozrodczym choroba występuje 10-krotnie częściej niż u mężczyzn. Obraz kliniczny SLE charakteryzuje się okresami zaostrzeń i remisji, zmiennym przebiegiem i różną manifestacją kliniczną. W kohorcie Toronto obejmującej 750 chorych ⁸ najczęściej obserwowano zmiany skórne (78%), objawy ogólne (zmniejszona tolerancja wysiłku, gorączka, spadek masy ciała, 77%), objawy zajęcia nerek (74%), zapalenia stawów (63%), zapalenia naczyń (56%) i objawy neurologiczne (53%). Ze względu na różnorodność manifestacji klinicznych ustalenie rozpoznania może być trudne. Opiera się ono na kryteriach Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego ^{9, 10} .

Wpływ zmian w układzie krążenia na rokowanie chorych z SLE

W 1976 r. Urowitz i wsp. ¹¹ zaobserwowali, że częstą przyczyną śmierci pacjentów chorujących na SLE dłużej niż rok był zawał mięśnia sercowego, a nie bezpośrednie następstwa procesu autoimmunologicznego. Badania przeprowadzone od tego czasu wykazały, że jednym z ważniejszych czynników prognostycznych u chorych z SLE jest zajęcie serca spowodowane szybkim rozwojem zmian miażdżycowych oraz zakrzepami i zatorami tętnic wieńcowych. Wprowadzenie steroidoterapii przyczyniło się do znacznego zmniejszenia częstości występowania istotnych hemodynamicznie zmian morfologicznych we wsierdziu, przede wszystkim w płatkach zastawek, poważnym problemem pozostaje jednak duże ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, u podłoża których leży miażdżyca. Należy pamiętać, że kortykosteroidy, leki standardowo stosowane u chorych z SLE, powodują – zarówno w sercu zdrowym, jak i w przebiegu tocznia – zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej w obrębie serca, przerost mięśnia serca oraz przyczyniają się do progresji miażdżycy ¹² . W niektórych badaniach odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (najczęściej z powodu zawału mięśnia sercowego) u chorych z toczniem wynosił 40% ^{13, 14} . Ryzyko zawału mięśnia sercowego u kobiet w wieku 35-45 lat z toczniem układowym jest 50-krotnie większe niż w populacji ogólnej ¹⁵ . W większości przypadków SLE miażdżyca rozwija się bezobjawowo, a zawał może być jej pierwszą manifestacją ¹⁵ .

Miażdżyca u chorych z SLE – czułość i swoistość metod diagnostycznych

Możliwość diagnostyki subklinicznych stadiów choroby w populacji ogólnej przyczynia się do identyfikacji osób, u których ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych jest zwiększone ¹⁶ . W populacji chorych z SLE nie ma jednak zgodności co do wyboru najlepszej metody diagnostycznej, pozwalającej wykryć subkliniczną chorobę niedokrwienną serca. Koronarografia, jako badanie inwazyjne, nie może służyć jako metoda przesiewowa. Szeroko stosowany elektrokardiograficzny test wysiłkowy jest narzędziem niewystarczającym, w związku ze stosunkowo małą czułością (68%) i swoistością (77%), dlatego ok. 32% chorych z niedokrwieniem mięśnia serca nie zostaje zdiagnozowanych za pomocą tej metody ¹⁷ . W niedawnym polskim badaniu z udziałem 22 kobiet z SLE potwierdzono małą przydatność testu wysiłkowego w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca w tej populacji ¹⁸ . Podobnie odcinkowe zaburzenia czynności skurczowej lewej komory w spoczynkowym badaniu echokardiograficznym widoczne są jedynie u chorych po zawale mięśnia sercowego, u których martwicy uległo przynajmniej 20% grubości mięśnia komory.

W piśmiennictwie podkreśla się dużą wartość prognostyczną scyntygrafii perfuzyjnej serca (SPECT) u chorych z chorobą wieńcową ^{19, 20} . To nieinwazyjne badanie charakteryzuje się bardzo dużą czułością (91-100%) w wykrywaniu niedokrwienia ^{19, 21} . W SLE badanie SPECT wskazuje na dużą częstość zaburzeń perfuzji miokardium ^{22, 23} , które stwierdza się u około połowy chorych mimo prawidłowych zapisów spoczynkowego EKG i braku klinicznych objawów niedokrwienia lub zaburzeń kurczliwości odcinkowej lewej komory ²⁴ . Niewielkie ubytki perfuzji mają zazwyczaj charakter trwały i występują zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku ²⁴ . Obok zaburzeń perfuzji mięśnia serca u prawie połowy bezobjawowych chorych z SLE stwierdza się uwapnione zmiany miażdżycowe w tętnicach. Ze wszystkich łożysk naczyniowych tętnice wieńcowe są najczęściej dotknięte miażdżycą. W ostatnio opublikowanym badaniu 50 chorych z SLE częstość występowania zmian miażdżycowych uwidocznionych metodą wielorzędowej tomografii komputerowej była największa w tętnicach wieńcowych (42% chorych ze zmianami), a następnie w tętnicach szyjnych (24% chorych ze zmianami) ²⁵ .

Znaczenie wskaźnika uwapnienia tętnic (calcium score) obliczanego na podstawie wielorzędowej tomografii komputerowej jako parametru rokowniczego u chorych bezobjawowych o umiarkowanym ryzyku powikłań choroby niedokrwiennej serca jest w ostatnim czasie intensywnie badane ^{26, 27} . Dotychczasowe dane wykazują, że obecność zwapnień w tętnicach wieńcowych jest istotnym krótko- i długoterminowym czynnikiem prognostycznym wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych ^{28, 29, 30} . Nawet u chorych z prawidłowym wynikiem badania SPECT podwyższony wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych związany z obecnością małych, nieistotnych hemodynamicznie zmian miażdżycowych identyfikuje osoby o wysokim długoterminowym ryzyku sercowym ²⁸ . Wskaźnik uwapnienia wynoszący zero świadczy o bardzo małym ryzyku, nawet w populacjach o dużym zagrożeniu związanym z występowaniem innych chorób, np. cukrzycy ³¹ .

Czynniki mogące zwiększać częstość występowania obserwowanych zaburzeń perfuzji miokardium i przyspieszać rozwój zmian miażdżycowych u chorych z SLE zostały omówione poniżej. W tym miejscu należy jednak wspomnieć, że przeciwciała antyfosfolipidowe obecne u chorych z SLE mogą być przyczyną epizodów mikrozatorowości tętniczej w krążeniu wieńcowym ³² . Epizody zakrzepowo-zatorowe mogą prowadzić do ograniczonych przestrzennie, trwałych ubytków perfuzji miokardium. Podłoże zakrzepowo-zatorowe zaburzeń mikrokrążenia wieńcowego może także potwierdzić porównaniem wyników badań SPECT i MSCT. Uwapnione blaszki miażdżycowe w tętnicach wieńcowych stwierdzane są znacznie rzadziej niż zaburzenia perfuzji mięśnia serca, co wskazuje na pozamiażdżycową patogenezę zaburzeń perfuzji u części chorych.

Rycina 4. Progresja zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u bezobjawowego chorego z toczniem rumieniowatym układowym w rocznej obserwacji.

Rycina 4. Progresja zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u bezobjawowego chorego z toczniem rumieniowatym układowym w rocznej obserwacji.

Przyczyny szybkiej progresji miażdżycy w SLE

Badania obrazowe dowiodły, że mimo stabilnego okresu choroby oraz małej podtrzymującej dawki kortykosteroidów u młodych chorych z SLE miażdżyca tętnic wieńcowych postępuje szybko ³³ . Rycina 4 przedstawia progresję zmian miażdżycowych uwidocznioną metodą wielorzędowej tomografii komputerowej, do której doszło u bezobjawowego chorego z SLE w rocznej obserwacji. Duże ryzyko objawowej postaci choroby niedokrwiennej serca obserwowane już u młodych chorych z SLE pozwala przypuszczać, że obecność klasycznych czynników ryzyka miażdżycy nie stanowi w tej grupie głównego mechanizmu patogenetycznego. Zgodnie z oczekiwaniami wykazano brak istotnego wpływu otyłości, nadciśnienia tętniczego, palenia tytoniu, hiperlipidemii lub cukrzycy na obecność i nasilenie zwapnień w tętnicach wieńcowych oraz zaburzeń perfuzji mięśnia serca ²⁴ . Uogólniony proces zapalny, manifestujący się podwyższeniem stężenia białka CRP oraz obniżeniem stężenia składowych C3c i C4 układu dopełniacza, nie wpływa istotnie na rozwój zmian miażdżycowych w młodym wieku ²⁴ , chyba że stężenie CRP jest przewlekle istotnie podwyższone i przekracza 20 mg/l ³⁴ .

U chorych z SLE z zaburzeniami perfuzji miokardium oraz zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych znaczenie klasycznych czynników ryzyka choroby wieńcowej jest małe, stwierdzono u nich jednak wzmożoną autoimmunizację, wyrażającą się podwyższeniem stężenia przeciwciał antyfosfolipidowych, przede wszystkim przeciwciał antykardiolipinowych (aCL) klasy IgG oraz przeciwciał przeciw β₂-glikoproteinie I (antyβ₂GPI) klasy IgG ²⁴ . W ostatnich publikacjach wzrasta zainteresowanie wpływem reakcji autoimmunologicznych na inicjowanie oraz przyspieszenie procesu depozycji lipidów i formowania blaszki miażdżycowej ³⁵ . Wśród przeciwciał antyfosfolipidowych główną rolę w patogenezie miażdżycy przypisuje się właśnie przeciwciałom aCL i antyβ₂GPI ³⁶ . W badaniach in vitro wykazano, że w przypadku obecności przeciwciał aCL przeciwciała antyβ₂GPI przyspieszają ich wiązanie do komórek śródbłonka, prowadząc do zakrzepicy ³⁷ . Przeciwciała antyβ₂GPI mogą ponadto wiązać się bezpośrednio z oksydowanymi cząsteczkami LDL, tworząc wysoce immunogenne kompleksy, stanowiące jeden z mechanizmów rozwoju zmian miażdżycowych u chorych z SLE ³⁷ . Uwapnione zmiany miażdżycowe mogą tworzyć się także na podłożu mikrozakrzepów.

U chorych ze zwapnieniami w obrębie tętnic wieńcowych stwierdzono także wyższe stężenie przeciwciał przeciwjądrowych w porównaniu ze stężeniem u chorych bez zwapnień ²⁴ . W piśmiennictwie jest jedynie kilka doniesień dotyczących możliwego wpływu aterogennego tych przeciwciał. W badaniu in vitro wykazano, że kompleksy immunologiczne złożone z przeciwciał anty-dsDNA, DNA oraz cząsteczek LDL nasilają odkładanie się cholesterolu w błonie mięśniowej ściany tętnic oraz wykazują działanie cytotoksyczne ³⁸ . Wykazano też, że stwierdzenie występowania przeciwciał przeciwjądrowych ma istotne znaczenie w ocenie ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, także u chorych, u których nie rozpoznano układowej choroby o podłożu autoimmunologicznym ³⁹ .

Wysokie stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) może mieć także związek ze zmianami patologicznymi płatków zastawkowych ^{40, 41} . U ponad 30% chorych z SLE z wysokim stężeniem aPL IgG (>80 IU/ml) stwierdza się obecność guzków na płatkach zastawek serca, a częstość ich występowania jest mniejsza u chorych z umiarkowanym stężeniem aPL IgG (16-80 IU/ml, 20% chorych) i bez przeciwciał aPL IgG (4% chorych) ⁴⁰ . Stwierdzono związek częstości występowania tej patologii z nasileniem ogólnoustrojowego procesu zapalnego manifestującego się podwyższonym stężeniem białka CRP oraz obniżonym stężeniem składowych C3c i C4 układu dopełniacza ²⁴ . Aktywacja układu dopełniacza, manifestująca się obniżeniem stężenia C3c i C4, może także przyspieszać rozwój zmian miażdżycowych ⁴² .

Istotnych danych dotyczących rozwoju i progresji miażdżycy u chorych z SLE dostarcza badanie funkcji śródbłonka w tej grupie. Stopień uszkodzenia środbłonka naczyniowego koreluje ze stężeniami śródbłonkowych molekuł adhezyjnych (zwłaszcza ICAM-1) oraz czynnika von Willebranda ^{43, 44} . Wykazano, że u chorych ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych stężenie tych markerów jest istotnie większe w porównaniu z chorymi z zerowym wskaźnikiem uwapnienia ⁴⁵ . Wykazano także związek między ilością zmian miażdżycowych a podwyższonym stężeniem innych czynników, takich jak selektyna E, VCAM i TNFα ⁴³ .

Problem zastosowania statyn u chorych z SLE

Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA) działają przeciwmiażdżycowo dzięki korzystnemu wpływowi na profil lipidowy: obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, trójglicerydów i zwiększają stężenie cholesterolu HDL. Drugą właściwością, mogącą mieć szczególnie istotne znaczenie u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej, jest działanie przeciwzapalne i immunomodulujące, obejmujące zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych na leukocytach i komórkach śródbłonka (ICAM 1, MAC-1, LFA-1), zmniejszenie indukowanej ekspresji antygenów MHC klasy II na makrofagach i innych komórkach oraz zmniejszenie ekspresji receptorów dla cytokin produkowanych przez limfocyty Th1, co prowadzi do spadku aktywności limfocytów T i zmniejszenia infiltracji limfocytami miejsc zmienionych zapalnie. Statyny blokują także indukowaną drogę syntezy NO oraz zmniejszają syntezę cytokin prozapalnych (Il-6, TNFα, IFNγ), a w konsekwencji stężenie białka CRP ^{46, 47, 48, 49} .

W piśmiennictwie wykazano dotychczas korzystne immunomodulujące działanie statyn w reumatoidalnym zapaleniu stawów ⁵⁰ . Dane dotyczące zastosowania tej grupy leków u chorych z SLE były jednak sprzeczne. Na korzyści z zastosowania statyn w SLE wskazywały badania doświadczalne na myszach, w których wykazano, że podawanie atorwastatyny zwalnia progresję choroby, zmniejsza białkomocz oraz miano przeciwciał anty-dsDNA ⁵¹ . Zmniejszenie białkomoczu po zastosowaniu atorwastatyny obserwowano także u ludzi ⁵² . Skuteczność statyn w hamowaniu rozwoju uwapnionych blaszek miażdżycowych u pacjentów z hipercholesterolemią została potwierdzona przez Achengacha i wsp. ⁵³ . Przeciw stosowaniu statyn przemawiały opisane przypadki rozwoju zespołu podobnego do tocznia u chorych przyjmujących simwastatynę ⁵⁴ , zapalenia skórno-mięśniowego u chorego przyjmującego atorwastatynę ⁵⁵ lub występowania innych chorób autoimmunologicznych. Powyższe opisy miały jednak charakter kazuistyczny.

W ubiegłym roku ukazały się wyniki dwóch randomizowanych badań dotyczących leczenia statynami chorych z SLE bez objawów choroby układu krążenia. W badaniu polskim wykazano, że podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg/dobę chorym z SLE powoduje – poza obniżeniem stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL i trójglicerydów – istotne obniżenie stężenia białka CRP ³³ . Jak wiadomo, stopień protekcji i zmniejszenia śmiertelności uzyskiwany za pomocą statyn nie może być tłumaczony jedynie ich wpływem przeciwlipidowym ⁵⁶ . W dużym badaniu z udziałem 3745 chorych wykazano, że pacjenci z mniejszym stężeniem CRP uzyskanym podczas leczenia statynami mieli lepsze rokowanie w porównaniu z chorymi z większym stężeniem CRP, niezależnie od uzyskanego stężenia cholesterolu LDL ⁵⁷ . Obniżenie stężenia CRP w wyniku zastosowania atorwastatyny wydaje się szczególnie ważne u chorych z SLE, ponieważ głównym mechanizmem zmian narządowych w toczniu układowym jest przewlekła reakcja zapalna.

Badanie polskie wykazało ponadto po raz pierwszy skuteczność atorwastatyny w hamowaniu progresji miażdżycy u chorych z SLE ³³ . Objętość zwapniałych zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych w czasie badania była stabilna w grupie chorych leczonych atorwastatyną, zwiększyła się natomiast istotnie w grupie otrzymującej placebo. Poza wzrostem objętości zmian miażdżycowych w grupie placebo stwierdzono także zwiększenie wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych (roczny wzrost średniej wartości wskaźnika uwapnienia nawet o 85,4%).

W badaniu amerykańskim (LAPS) z udziałem podobnej grupy chorych z SLE zastosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z grupą nieleczoną zwolniło progresję miażdżycy, chociaż różnica między grupami nie osiągnęła istotności statystycznej ⁵⁸ . Mniej nasilony wpływ atorwastatyny w tym badaniu w porównaniu z badaniem polskim należy prawdopodobnie łączyć z tym, że w badaniu LAPS obserwowano większy spadek stężenia CRP w grupie placebo niż w grupie leczonej atorwastatyną, co może być istotnym czynnikiem zaburzającym.

Jak wspomniano, problem stosowania statyn u chorych z SLE wynika z opisywanych przypadków wywołanego przez te leki zespołu toczniopodobnego ^{54, 59, 60} . Obserwowane u chorych zmiany skórne są podobne do występujących w podostrym toczniu rumieniowatym trzewnym. Postuluje się dwa patomechanizmy rozwoju zmian. Po pierwsze, statyny mogą nasilać apoptozę komórek, a uwalnianie antygenów jądrowych do krążenia może być przyczyną zwiększonej produkcji autoprzeciwciał ⁶¹ . Podobny mechanizm leży u podstaw innych, działających w ten sam sposób czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie ultrafioletowe. Po drugie, istotne znaczenie może mieć bezpośredni wpływ immunomodulujący statyn na limfocyty T. W SLE dochodzi do przesunięcia równowagi między limfocytami Th1 i Th2 na stronę Th2, co manifestuje się wzmożeniem odpowiedzi limfocytów B i nasileniem produkcji autoprzeciwciał ⁶² .

W świetle omówionych powyżej badań ryzyko związane z wystąpieniem postatynowego zespołu toczniopodobnego wydaje się małe ^{33, 58} . W obu badaniach nie obserwowano niekorzystnego wpływu atorwastatyny na wątrobę czy mięśnie, a leczenie nie powodowało także biochemicznych ani klinicznych cech nasilenia autoimmunizacji.

Miażdżyca w innych chorobach tkanki łącznej

Zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy stwierdzono także w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu stawów kręgosłupa oraz w łuszczycowym zapaleniu stawów ⁶³ . Brak opublikowanych danych nie pozwala na szczegółowe opisanie patogenezy przyspieszonej progresji miażdżycy w tych chorobach, za główny mechanizm przyjmuje się jednak przewlekły proces zapalny ^{64, 65, 66, 67, 68} . Wykazano, że zastosowanie statyn u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów zmniejsza sztywność naczyń ⁶⁵ , poprawia funkcję śródbłonka naczyniowego ⁶⁹ oraz zmniejsza aktywność choroby ocenianej wskaźnikiem DAS28 ⁵⁰ . Zmiany w sercu obserwowane w wymienionych powyżej chorobach opisano szczegółowo w piśmiennictwie polskim ^{70, 71} .

Podsumowanie

U chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej, zwłaszcza z toczniem rumieniowatym układowym, mimo braku objawów choroby układu krążenia oraz stabilnego stanu klinicznego obserwuje się zmiany niedokrwienne mięśnia serca. Scyntygrafia perfuzyjna serca (SPECT) wykazuje najczęściej trwałe zaburzenia perfuzji miokardium o niewielkim nasileniu u około połowy chorych. Zwapniałe blaszki miażdżycowe w obrębie tętnic wieńcowych stwierdzić można u jednej czwartej chorych. Klasyczne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy nie mają istotnego wpływu na zaawansowanie zwapnień w tętnicach wieńcowych w tej populacji, zwłaszcza u osób młodszych. Zmiany miażdżycowe obserwuje się natomiast u chorych z wysokim mianem przeciwciał antyfosfolipidowych klasy IgG. Leczenie chorych z toczniem rumieniowatym atorwastatyną w dawce 40 mg na dobę jest bezpieczne. Prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów, a także zmniejsza nasilenie ogólnoustrojowego procesu zapalanego manifestujące się obniżeniem stężenia białka C-reaktywnego. Progresja zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, którą obserwuje się u chorych nieleczonych, jest istotnie zmniejszona przez atorwastatynę. Ustalenie rokowniczego znaczenia leczenia statynami u chorych z chorobami układowymi tkanki łącznej bez objawów choroby układu krążenia wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań.