Zakażenie Clostridium difficile

rozprzestrzeniania się szczepu o wysokiej zjadliwości należącego do rybotypu 027 doszło do epidemii zakażeń szpitalnych. W terapii, jeśli to możliwe, należy unikać podawania leków przeciwbakteryjnych i stosować doustnie metronidazol lub wankomycynę.

Bakteria Clostridium difficile jest Gram-dodatnią, beztlenową laseczką wytwarzającą spory, które umożliwiają jej długotrwałe przetrwanie w środowisku zewnętrznym (ryc. 1). Mimo że po raz pierwszy wyizolowano ją już w 1935 r., dopiero w latach 70. ubiegłego stulecia wykazano jej związek z poantybiotykową biegunką oraz z rzekomobłoniastym zapaleniem jelit. W ostatnim czasie w Wielkiej Brytanii oraz w krajach Europy Zachodniej choroba wywoływana przez Clostridium difficile (CDAD) staje się coraz istotniejszym zakażeniem szpitalnym (ryc. 2). Powikłanie to nie tylko wpływa na zwiększenie się wskaźników chorobowości i umieralności, lecz także powoduje wzrost wydatków w systemach służby zdrowia.

Rycina 1. Clostridium difficile. Proces tworzenia się spór

Rycina 2. (a) Zgłoszenia występowania Clostridium difficile u pacjentów ≥65 lat, Anglia i Walia, 1990-2006; (b) Zgony związane z C. difficile, Anglia i Walia, 2001-2006

Epidemiologia i patogeneza

Zakażenie C. difficile przenosi się drogą fekalno-oralną. Bakteria kolonizuje przewód pokarmowy człowieka i namnaża się w wyniku zaburzeń flory fizjologicznej jelita w przebiegu antybiotykoterapii. C. difficile produkuje dwa rodzaje egzotoksyn (A i B), które mają zdolność łączenia się z receptorami zlokalizowanymi na komórkach nabłonka jelitowego i wywoływania biegunki sekrecyjnej oraz ostrego stanu zapalnego.

W ciężkich przypadkach na powierzchni błony śluzowej tworzą się owrzodzenia oraz charakterystyczne błony rzekome utworzone przez białka, śluz oraz komórki zapalne (ryc. 3).

Około 2% zdrowych dorosłych w populacji jest skolonizowanych przez C. difficile; grupa ta stanowi rezerwuar infekcji. ¹ Po kolonizacji u ok. 60% osób nie występują objawy, a u pozostałych rozwija się biegunka. ¹ Najprawdopodobniej w procesie ograniczania zakażenia kluczową rolę odgrywa odpowiedź humoralna osoby chorej. ²

Rycina 3. Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego w obrazie endoskopowym

Choroba wywoływana przez Clostridium difficile dość często przenosi się w warunkach szpitalnych, a epidemie zwykle wywołuje jeden szczep bakterii. W ograniczaniu rozprzestrzeniania się zakażenia wykazano skuteczność mycia rąk oraz stosowania środków ochrony osobistej. ³ Ostatnie epidemie choroby w szpitalach na terenie USA i Europy wywołane były opornym na chinolony szczepem o wysokiej zjadliwości (PCR-rybotyp 027 [BI]), który w porównaniu z innymi szczepami produkuje do 20 razy więcej toksyn A i B. ^{4, 5}

Czynniki ryzyka zakażenia Clostridium difficile

Głównym czynnikiem ryzyka zakażenia bakterią C. difficile oraz wystąpienia choroby jest antybiotykoterapia. Co prawda wszystkie leki z tej grupy mogą powodować CDAD, lecz tylko niektóre są związane z wyższym ryzykiem zachorowania (tab. 1). Rozwojowi szczepu 027 sprzyja stosowanie chinolonów. Do innych czynników ryzyka kolonizacji i choroby zalicza się karmienie przez sondę nosowo-żołądkową oraz leczenie immunosupresyjne. Istnieją sprzeczne dowody dotyczące wpływu inhibitorów pompy protonowej na wzrost ryzyka kolonizacji C. difficile oraz rozwoju choroby związanej z tą bakterią, ⁶ aczkolwiek wykazano związek stosowania leków tej grupy z większą częstością nawrotów.

Tabela 1. Ryzyko zakażenia Clostridium difficile w związku z powszechnie stosowanymi antybiotykami

Obraz kliniczny

C. difficile prowadzi do rozwoju różnych powikłań – od bezobjawowej kolonizacji jelita aż do piorunującego zapalenia okrężnicy. Do typowych objawów łagodnej choroby wywołanej przez C. difficile zalicza się ostrą wodnistą biegunkę z towarzyszącą niewielką gorączką i leukocytozą. Biegunka pojawia się zazwyczaj w pierwszym tygodniu antybiotykoterapii, jednak objawy mogą występować, począwszy od pierwszego dnia leczenia aż do trzech miesięcy po jego zakończeniu. W łagodnych przypadkach objawy zwykle ustępują wraz z przerwaniem antybiotykoterapii.

Cięższe postacie zakażenia jelita grubego bakterią C. difficile objawiają się nasiloną biegunką (do 15-20 luźnych wypróżnień na dobę, w rzadkich przypadkach z domieszką krwi w stolcu). Pacjenci mają objawy ogólnej toksemii z kurczowymi bólami brzucha, gorączką, tachykardią i znaczną leukocytozą. W badaniu endoskopowym jest opisywany niejednorodny, niespecyficzny obraz zapalenia okrężnicy lub obecność klasycznych błon rzekomych, które wyglądają jak żółte wypukłe tarczki o średnicy <1 cm (ryc. 3). Powikłaniem ciężkiego zapalenia jelita grubego jest niedrożność jelita cienkiego lub toksyczne rozdęcie okrężnicy (megacolon toxicum) (ryc. 4), które może być poprzedzone ustaniem biegunki. Zakażenie C. difficile może zaostrzać przebieg istniejącej zapalnej choroby jelit. Stosowanie steroidów i leków immunosupresyjnych zaostrza przebieg CDAD, zatem w ocenie stanu pacjentów z pozornymi nawrotami choroby zapalnej jelit należy zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza gdy przyjmowali oni leki przeciwbakteryjne lub byli w ostatnim czasie hospitalizowani.

Rycina 4. Toksyczne rozdęcie okrężnicy, które może występować w ciężkiej postaci zakażenia C. difficile. Przeglądowe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej przedstawiające rozdęcie jelita grubego z obrzękiem śluzówki (strzałka)

Diagnostyka

U każdego pacjenta, u którego podczas pobytu w szpitalu pojawiła się bigunka, należy wykonać badanie kału w kierunku C. difficile.

Test cytotoksyczności

Złotym standardem w diagnostyce jest test cytotoksyczności. Polega on na inkubacji próbki kału w hodowli komórkowej i obserwowaniu zahamowania charakterystycznego wpływu cytopatycznego po dodaniu przeciwciał neutralizujących toksyny C. difficile. Test odznacza się wysoką czułością i swoistością, jednak z uwagi na duży koszt i czas oczekiwania na wynik (do 3 dni) nie jest powszechnie stosowany.

Szybkie testy immunoenzymatyczne

Z powodu ograniczeń związanych z testem cytotoksyczności częściej wykonuje się szybkie testy immunoenzymatyczne. W sprzedaży są dostępne zestawy wykrywające toksynę A lub B albo obie jednocześnie. Wynik można uzyskać już w ciągu godziny, co zwiększa efektywność tej metody. Główną wadą szybkiego testu immunoenzymatycznego jest jego niska czułość (70-90%), która wpływa na wzrost wyników fałszywie ujemnych. ⁷

Posiew kału w warunkach beztlenowych

Posiew kału w warunkach beztlenowych wykazuje się wysoką czułością, lecz niezadowalającą specyficznością. Wynika to z tego, że w przewodzie pokarmowym pacjentów szpitalnych występują także szczepy C. difficile niewytwarzające toksyn. Hodowla bakterii okazuje się pomocna w sprawowaniu nadzoru epidemiologicznego i badaniach lekowrażliwości, lecz jest przeprowadzana tylko przez laboratoria referencyjne.

Postępowanie

Jeśli to możliwe, należy przerwać stosowanie leku przeciwbakteryjnego, który jest powodem CDAD, lub zamienić go na lek o niskim ryzyku wywołania zakażenia C. difficile. Inhibitory pompy protonowej, steroidy i inne leki immunosupresyjne również należy odstawić. W przypadku występowania objawów należy zastosować leczenie empiryczne metronidazolem lub wankomycyną. Postępowanie to należy wdrożyć przy poważnym klinicznym podejrzeniu zakażenia C. difficile, nawet jeśli wstępny wynik szybkiego testu immunologicznego jest negatywny.

Metronidazol

W umiarkowanych postaciach choroby wywołanej przez C. difficile zaleca się stosowanie metronidazolu. Wykazuje on podobną skuteczność do podawanej doustnie wankomycyny, jest jednak od niej tańszy i pozbawiony ryzyka selekcji enterokoków opornych na wankomycynę. ⁸ Standardowy czas leczenia wynosi 10-14 dni. Terapię należy kontynuować przez tydzień po zakończeniu przyjmowania innych antybiotyków. Nie zaleca się wykonywania kontrolnego badania na obecność toksyn bakteryjnych w kale, gdyż mogą być one wykrywane przez 6 tygodni po ustąpieniu objawów.

Wankomycyna

W przypadku ciężkiego przebiegu choroby należy zastosować wankomycynę podawaną doustnie, w dawce 125 mg cztery razy na dobę. ⁸ Stosuje się także większe dawki leku, jednak brak dostatecznych danych potwierdzających zasadność takiego postępowania. U pacjentów z porażeniem jelit można zastosować dożylnie metronidazol. Podanie wankomycyny tą samą drogą okazuje się nieskuteczne w leczeniu choroby wywołanej przez C. difficile, ponieważ lek nie jest wydzielany do światła jelita. Na podstawie opisu przypadków małej grupy pacjentów wykazano skuteczność leczenia wankomycyną podawaną do jelita grubego. ⁹

Leczenie chirurgiczne

Leczenie chirurgiczne obejmujące kolektomię może być konieczne u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie postacią choroby lub w przypadku wystąpienia perforacji jelit.

Nawrót choroby wywoływanej przez C. difficile

Częstość nawrotów choroby wywołanej przez C. difficile jest wysoka. W przypadku coraz częściej występującego rybotypu 027 wynosi 25-30%. ¹⁰ Według niektórych danych częstość nawrotów jest większa, jeśli w leczeniu pierwszego rzutu zastosowano metronidazol zamiast wankomycyny, ¹⁰ mimo że oporność na ww. leki przeciwbakteryjne nie jest istotnym czynnikiem. Do nawrotu choroby dochodzi zazwyczaj w ciągu dwóch tygodni od pierwszego epizodu, lecz okres ten może sięgać nawet trzech miesięcy. Wśród czynników ryzyka nawrotu wymienia się: podeszły wiek, dodatkowe leczenie przeciwbakteryjne, leczenie inhibitorem pompy protonowej oraz przebywanie w domach opieki. ¹¹ Nawrót choroby może być spowodowany przez ten sam szczep bakterii, który może przetrwać dzięki zdolności tworzenia form przetrwalnikowych (spór), lub też wynikać z reinfekcji innym szczepem. Z ryzykiem nawrotu wiąże się niskie stężenie przeciwciał przeciwko toksynie A. ²

Leczenie nawrotu

Pierwszy nawrót choroby należy leczyć za pomocą metronidazolu lub wankomycyny. ¹² Jeśli choroba przebiega w sposób ciężki lub nawrót wystąpił w ciągu miesiąca od zakończonej terapii metronidazolem, do leczenia należy wdrożyć wankomycynę. Kolejne nawroty CDAD są zwykle leczone wankomycyną w schemacie zmniejszających się dawek lub pulsacyjnym. ¹³ W przypadku utrzymywania się objawów należy wykluczyć inne przyczyny, uwzględniając zapalną chorobę jelit, choroby nowotworowe oraz martwicze zapalenie okrężnicy.

Leczenie eksperymentalne

Inne leki, takie jak teikoplanina, kwas fusydowy, ryfampicyna, ryfaksymina czy nitazoksanid, są aktywne wobec C. difficile, nie wykazano jednak ich przewagi nad metronidazolem czy wankomycyną. Stosowanie probiotyków w leczeniu pierwotnej choroby nie jest skuteczne, ale terapia za ich pomocą może mieć znaczenie w przypadku nawrotów. ¹⁴ W ciężkich przypadkach choroby wywołanej przez C. difficile stosuje się dożylne wlewy z immunoglobulin, ale ich skuteczność nie została udowodniona. ¹⁵ Cholestyramina ma prawdopodobnie zdolność wiązania toksyn bakteryjnych, nie przeprowadzono jednak wiarygodnych badań potwierdzających tę tezę, a poza tym lek ten może zmniejszać wewnątrzjelitowe stężenie wankomycyny. ¹⁶ Początkowo obiecujące badania nad nową żywicą wiążącą toksynę C. difficile o nazwie tolevamer zostały ostatnio przerwane. Obecnie trwają badania nad szczepionką przeciwko C. difficile. Wyniki analizy małej grupy przypadków wskazały na skuteczność bakterioterapii, która polega na przeniesieniu flory jelitowej dawcy do jelita biorcy, jednak nie jest ona powszechnie stosowana. ¹⁷

Prewencja i monitorowanie

Prewencja pierwotna

Prewencja pierwotna choroby wywołanej przez C. difficile polega na unikaniu nieuzasadnionego stosowania leków przeciwbakteryjnych oraz ograniczaniu użycia preparatów przeciwbakteryjnych o najwyższym ryzyku rozwoju tej choroby. Oba cele można osiągnąć, wdrażając przejrzyste wytyczne postępowania szpitalnego i antybiotykoterapii. ¹⁸ Zastosowanie probiotyków u hospitalizowanych pacjentów leczonych antybiotykami wiązało się z redukcją częstości występowania biegunki poantybiotykowej oraz CDAD. ¹⁹

Prewencja wtórna

Celem prewencji wtórnej jest zahamowanie rozprzestrzeniania się bakterii C. difficile oraz jej spór z osoby zakażonej na innych hospitalizowanych pacjentów. Aby go osiągnąć, należy wprowadzić ścisłą izolację pacjentów, stosowanie przez personel medycznych środków ochrony osobistej, przestrzegać zasad prawidłowego mycia rąk oraz odkażania otoczenia. Środki dezynfekujące zawierające alkohol (żel alkoholowy) nie niszczą spór C. difiicile, zatem osobom opiekującym się pacjentami z CDAD zaleca się mycie rąk wodą i mydłem. Kluczową rolę odgrywa odkażanie otoczenia, gdyż spory bakterii mają zdolność przetrwania przez kilka miesięcy. W zwalczaniu spór C. difiicile wykazano skuteczność roztworu podchlorynu sodu w stężeniu >5000 ppm (parts per milion).

W ostatnich latach w Wielkiej Brytanii stwierdzono klika znaczących epidemii zakażeń bakterią C. difficile w szpitalach, wskutek czego w 2005 r. wprowadzono obowiązek zgłaszania wszystkich przypadków zakażeń szpitalnych. Wiele szpitali zdołało zapanować nad wybuchami infekcji, stosując kompleksowe działania oparte na racjonalnej antybiotykoterapii, zaawansowanych metodach kontroli zakażeń i odkażaniu otoczenia. ²⁰