Nadciśnienie płucne: diagnostyka i leczenie

W ostatnich 10 latach diagnostyka, leczenie i patomechanizmy tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH – pulmonary arterial hypertension) budziły duże zainteresowanie, ponieważ pojawiły się nowe, skuteczne metody terapii, dzięki którym udało się poprawić rokowanie. Średnia długość życia nieleczonych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wynosi zaledwie 2,8 roku. W ostatnich pracach przeglądowych dokładnie omówiono kwestie rozpoznawania i leczenia tej choroby oraz mechanizmy patofizjologiczne odpowiedzialne za jej rozwój. W artykule dokonano krótkiego przeglądu powszechnie przyjętych zasad postępowania w tętniczym nadciśnieniu płucnym w praktyce klinicznej. Następnie przedstawiono problemy dotyczące diagnostyki i leczenia tej choroby oraz przyszłe kierunki postępów jej terapii. Patomechanizmy nadciśnienia płucnego
Podłoże genetyczne
W latach 80. ubiegłego wieku dzięki analizie danych z amerykańskiego rejestru pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (PH – pulmonary hypertension), dziś noszącego nazwę idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego (IPAH – idiopathic PAH), odkryto, że tętnicze nadciśnienie płucne występowało u krewnych pierwszego stopnia 6% pacjentów. Podłoże genetyczne odpowiadające przynajmniej częściowo za rodzinne występowanie choroby po raz pierwszy opisano w 2000 r., kiedy odkryto warianty alleliczne genu BMPR2 położonego na chromosomie 2 i kodującego receptor dla białka morfogenetycznego kości typu II (BMPR2) (receptor dla transformującego czynnika wzrostu β [TGF-β]). Warianty te powodują zmiany w strukturze aminokwasowej białka BMPR2. Skutkiem tego jest zaburzenie przesyłania sygnałów w procesie apoptozy komórek mięśni gładkich naczyń płucnych, co ułatwia proliferację tych komórek. U prawie 65% rodzin z tętniczym nadciśnieniem płucnym w wywiadzie rodzinnym stwierdza się eksoniczne lub introniczne warianty genu BMPR2 dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, a w przynajmniej 10% przypadków idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego, uważanego za sporadycznie występującą chorobę, wykrywa się izolowane eksoniczne warianty alleliczne. To, czy w tych ostatnich przypadkach mamy do czynienia z nową mutacją, czy też z dziedziczeniem genu w rodzinach, w których fenotyp tętniczego nadciśnienia płucnego nie wywołuje objawów choroby, jest niejasne. Penetracja tego wariantu allelu jest niska (średnio 20%, jednak odsetek ten różni się w poszczególnych rodzinach). Oznacza to, że tylko u 1 na 5 osób z wariantem allelicznym BMPR2 wystąpią objawy tętniczego nadciśnienia płucnego i tylko u 1 na 10 potomków nosicieli wariantu tego genu rozwinie się choroba. Innym rodzajem receptora dla TGF-β jest aktywinopodobna kinaza typu 1, kodowana przez gen ACVRL1 na chromosomie 12. Receptor ten jest zlokalizowany na komórkach śródbłonka. Jego warianty alleliczne wykryto w niektórych rodzinach z wrodzoną naczyniakowatością krwotoczną i tętniczym nadciśnieniem płucnym. Choć warianty alleliczne ACVRL1 najczęściej wiążą się z tymi dwiema chorobami, u niektórych pacjentów wykryto także warianty alleliczne innego genu dla receptora TGF-β (endogliny [ENG] na chromosomie 9). Aktywność transportera serotoniny (5-HTT – 5-Hydroxytryptamine transporter) wiąże się z proliferacją komórekmięśni gładkich tętnic płucnych. Wariant alleliczny L genu 5-HTT (znanego także SLC6A4), związany z nasiloną ekspresją 5-HTT, wykryto w postaci homozygotycznej u 65% pacjentów z idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym i tylko u 27% osób z grupy kontrolnej. Odkrycie genowych wariantów allelicznych i polimorfizmów, które pozwalają identyfikować osoby z grupy ryzyka rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego, zwiększa możliwość wdrożenia wczesnego lub profilaktycznego leczenia u tych chorych. Molekularne i komórkowe mechanizmy choroby
Niezależnie od podłoża genetycznego w rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego ważną rolę odgrywa wiele powiązanych ze sobą patomechanizmów. Pośredniczy w nich przynajmniej jeden z niżej wymienionych procesów molekularnych lub komórkowych: zmniejszona dostępność prostacykliny spowodowana upośledzeniem aktywności śródbłonkowej syntazy tego hormonu; zwiększone stężenie endoteliny na skutek jej nadmiernej produkcji i zmniejszonego klirensu płucnego; zmniejszona ekspresja syntazy tlenku azotu; zwiększone stężenie serotoniny w osoczu i jej niskie stężenie w trombocytach; redukcja ekspresji napięciowozależnych kanałów potasowych (np. Kv1.5) w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych; aktywność autoprzeciwciał i cytokin prozapalnych; oraz stan prozakrzepowy spowodowany dysfunkcją śródbłonka, układu krzepnięcia, kaskady fibrynolitycznej i płytek krwi.