Ginekomastia: patofizjologia, diagnostyka i leczenie

Ginekomastia to łagodny rozrost (proliferacja) tkanki gruczołowej sutka u mężczyzn. Bezobjawowa ginekomastia jest częstym zjawiskiem i może pojawić się w trzech okresach życia mężczyzny: w okresie noworodkowym, dojrzewania i starzenia. U noworodków płci męskiej częstość występowania bezobjawowej ginekomastii wynosi od 60% do 90%, u chłopców w wieku pokwitania od 50% do 60%, a u mężczyzn między 50. a 69. r. ż. nawet do 90%. Ginekomastia z towarzyszącymi objawami występuje istotnie rzadziej. Badanie przesiewowe obejmujące 214 hospitalizowanych dorosłych mężczyzn w wieku od 27 do 92 lat wykazało obecność ginekomastii u 65% z nich. W tym badaniu ginekomastię zdefiniowano jako obecność wyczuwalnej palpacyjnie tkanki gruczołowej o wymiarze >2 cm, bez dodatkowych objawów. 3 Różnice w danych dotyczących częstości występowania ginekomastii w opisywanych badaniach wynikają zarówno z różnic w definicji ginekomastii, czyli przyjętej wielkości wyczuwalnej palpacyjnie tkanki gruczołowej, jak i charakterystyki grupy badanej, w tym cech takich jak wiek czy leczenie (badanie w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej czy też w klinice specjalistycznej). Przedstawione w artykule zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia nie odnoszą się do fizjologicznej ginekomastii wieku noworodkowego i pokwitaniowego, lecz dotyczą dorosłych mężczyzn.
 Mimo że u mężczyzn rak sutka występuje rzadko, to pojawienie się ginekomastii budzi u pacjentów niepokój i dlatego często zgłaszają się do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Przeprowadzenie u tych pacjentów diagnostyki obejmującej badania laboratoryjne i obrazowe może być kosztowne. Stosując algorytm postępowania diagnostycznego, który ułatwia przeprowadzenie badań w prawidłowej kolejności, można zredukować koszty oraz zmniejszyć niepokój pacjentów. Artykuł opisuje patofizjologię, mechanizmy i przyczyny łagodnej ginekomastii oraz przedstawia algorytm diagnostyczny ułatwiający diagnostykę i leczenie pacjentów zgłaszających się z powodu ginekomastii do lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Patofizjologia
Podstawowym czynnikiem etiologicznym ginekomastii jest zaburzona równowaga pomiędzy działaniem estrogenów a działaniem androgenów na tkankę gruczołu sutkowego. Przyczyną zwiększonego stężenia estrogenów w surowicy mogą być nowotwory wydzielające estrogeny albo ich prekursory, np. guzy z komórek Leydiga lub Sertolego, guzy produkujące ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG– human chorionic gonadotropin) i guzy wywodzące się z kory nadnerczy. Częstszą przyczyną jest zwiększona pozagruczołowa konwersja androgenów do estrogenów przez tkankową aromatazę, co ma miejsce np. u osób otyłych. Stężenie wolnego testosteronu w surowicy jest zmniejszone u pacjentów z pierwotnym niedoborem androgenów (np. w zespole Klinefeltera, po zapaleniu jąder w przebiegu nagminnego zapalenia ślinianek przyusznych lub po kastracji) lub we wtórnym hipogonadyzmie (związanym z chorobą przysadki lub podwzgórza). Przyczyną ginekomastii mogą być również zespoły oporności na androgeny wywołane upośledzoną aktywnością enzymów biorących udział w biosyntezie testosteronu.  [Zespół oporności lub niewrażliwości na androgeny jest spowodowany zmniejszoną wrażliwością receptora androgenowego i towarzyszą mu prawidłowe lub podwyższone stężenia testosteronu we krwi – przyp. tłum.].
 Na zachowanie równowagi między wolnym testosteronem i estrogenami może wpływać stężenie białka wiążącego hormony płciowe (SHBG – sex hormone - binding globulin), a wpływ nadczynności tarczycy, przewlekłych chorób wątroby i zażywania niektórych leków, takich jak spironolakton, na to białko jest proponowanym mechanizmem powstania ginekomastii w wymienionych przypadkach. Do powstania ginekomastii mogą się również przyczyniać zmiany dotyczące receptorów, takie jak defekt genetyczny receptorów androgenowych lub ich blokada przy użyciu leków (np. bikalutamidu stosowanego w raku gruczołu krokowego) albo aktywacja receptorów estrogenowych przez niektóre leki lub czynniki środowiskowe. Na uwagę zasługuje to, że u chłopców z ginekomastią pokwitaniową stężenia estradiolu, testosteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA) w surowicy oraz stosunek stężenia estrogenów do testosteronu są prawidłowe. Stężenie wolnego testosteronu u tych pacjentów jest jednak mniejsze niż w grupie kontrolnej bez ginekomastii.
 Zachwiana równowaga stężeń hormonów płciowych prowadzi do proliferacji tkanki gruczołowej, czyli hiperplazji (rozrostu) przewodów. Objawy kliniczne i diagnoza
Dokładny wywiad i badanie przedmiotowe (jego istotne elementy przedstawiono w tab.) często ujawniają, że u pacjenta występuje pseudoginekomastia, czyli nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy zabrodawkowej, bez rozrostu tkanki gruczołowej. U tych pacjentów w badaniu stwierdza się rozlane powiększenie sutka bez guzka wyczuwalnego palpacyjnie pod brodawką sutkową. W takich przypadkach dodatkowa diagnostyka nie jest konieczna. Ginekomastia jest zazwyczaj obustronna, może być niesymetryczna, zdarzają się również zmiany jednostronne. W badaniu palpacyjnym stwierdza się zwykle wyczuwalny, tkliwy, sprężysty, przesuwalny fragment tkanki, która nie jest tak twarda jak w przypadku raka sutka i jest zlokalizowana centralnie pod otoczką brodawki sutkowej. Raka sutka należy podejrzewać, jeśli wyczuwalne palpacyjnie zmiany są jednostronne, twarde, nieruchome względem skóry lub podłoża, położone obwodowo w stosunku do brodawki, towarzyszy im wyciek z brodawki, zmiany skórne lub powiększenie węzłów chłonnych. Konieczna jest wówczas dokładna diagnostyka. Pomocne mogą być pomiary antropometryczne (np. indeks masy ciała – BMI), gdyż otyłość może wiązać się ze zwiększoną obwodową konwersją androgenów do estrogenów i większą częstością występowania ginekomastii. Obecność żylaków powrózka nasiennego silnie wiąże się z ginekomastią.  Rodzinne występowanie ginekomastii stwierdza się w 58% przypadków przetrwałej ginekomastii pokwitaniowej. Wywiad może również wskazać na oczywisty i czasowy związek ginekomastii z zażywaniem leków i w tych przypadkach zapobiec długiej i drogiej diagnostyce. Jeśli związek między przyjmowanym lekiem a ginekomastią nie jest oczywisty, wskazane jest wykonanie badań. W tabeli przedstawiono leki, które mogą powodować ginekomastię. Może ją również wywoływać spożywanie alkoholu, stosowanie substancji psychoaktywnych, takich jak marihuana, heroina, amfetamina i metadon, oraz niektórych suplementów ziołowych, szczególnie zawierających fitoestrogeny. 
 W badaniu opisującym serię przypadków wywiad i badanie przedmiotowe pozwoliły ustalić przyczynę ginekomastii u 83% pacjentów. We wszystkich przypadkach raka sutka badanie ujawniało obecność wyczuwalnego guzka lub innych objawów wskazujących na nowotwór złośliwy. Postępowanie diagnostyczne
Po wykluczeniu na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego pseudoginekomastii oraz innych oczywistych przyczyn powiększenia sutków należy wykonać mammografię. Badanie to pozwala odróżnić prawdziwą ginekomastię od zmian wymagających pobrania wycinków tkanki celem wykluczenia nowotworu złośliwego. Mammografia jest dość dobrym badaniem odróżniającym zmiany złośliwe od łagodnych chorób sutków u mężczyzn i pozwala istotnie ograniczyć konieczność wykonania biopsji. Czułość i swoistość mammografii w łagodnych i złośliwych chorobach sutków przekraczają 90%, jednak wartość predykcyjna dodatnia dla zmiany złośliwej jest mała (55%) ze względu na małą częstość występowania złośliwych zmian umężczyzn z ginekomastią.
 Badania obrazowe worka mosznowego są zalecane jedynie w przypadkach wyczuwalnej palpacyjnie zmiany ogniskowej.
 Badania laboratoryjne przeprowadza się w przypadkach prawdziwej ginekomastii, gdy jej przyczyna nie jest oczywista. Badanie czynności wątroby, nerek i tarczycy pozwala wykluczyć choroby tych narządów. Wyniki badań hormonalnych, w tym stężeń całkowitego i wolnego testosteronu, estradiolu, prolaktyny, hormonu luteinizującego i hCG, mogą wskazywać na choroby przysadki, gonad oraz pozagruczołowe endokrynopatie i nowotwory. Algorytm postępowania przedstawiono na rycinie. Gdy wyniki wszystkich powyższych badań są prawidłowe, rozpoznaje się ginekomastię idiopatyczną. Rozpoznanie różnicowe
Rozpoznanie różnicowe u pacjenta z wyczuwalnym powiększeniem gruczołów sutkowych obejmuje pseudoginekomastię, ginekomastię, raka sutka i liczne inne schorzenia, które mają łagodny charakter. Analiza wyników wszystkich badań mammograficznych przeprowadzonych w ciągu 5 lat u mężczyzn w Mayo Clinic w Jacksonville (Floryda) wykazała, że zmiany złośliwe występują u 1% badanych. W większości przypadków stwierdzano zmiany łagodne, w tym ginekomastię u 62% badanych. Pozostałe rozpoznania to: tłuszczaki, torbiele skórzaste, kaszaki, zapalenie limfoplazmocytowe, rozstrzenie przewodów, naczyniaki i martwica tkanki tłuszczowej. Z kolei badanie przyczyn ginekomastii w grupie młodych mężczyzn w wieku od 19. do 29. r.ż. wykazało ginekomastię i diopatyczną u 58%, hipogonadyzm u 25%, hiperprolaktynemię u 9%, przewlekłą chorobę wątroby u 4% i ginekomastię polekową u 4%. Dane dotyczące częstości występowania różnych przyczyn ginekomastii nie są dokładne ze względu na małą liczbę przypadków opisanych w piśmiennictwie medycznym oraz różnice między publikacjami i danymi z różnych ośrodków.