Streszczenie
Wstęp
Guzy neuroendokrynne (NET) to heterogenna grupa nowotworów wywodzących się z komórek, które z uwagi na zdolność wytwarzania hormonów peptydowych i amin biogennych były niegdyś zaliczane do grupy APUD (Amine Precursors Uptake and Decarboxylation). Komórkami wyjściowymi NET są komórki rozproszonego układu endokrynnego mogące tworzyć niektóre gruczoły dokrewne (np. część gruczołowa przysadki, przytarczyce, rdzeń nadnerczy), grupy (np. wyspy trzustkowe), mniejsze skupiska (m.in. komórki enteroendokrynne przewodu pokarmowego, komórki neuroendokrynne układu nerwowego i oddechowego, komórki okołopęcherzykowe tarczycy [komórki C]) lub też występować pojedynczo, pośród innych komórek (zwłaszcza w obrębie przewodu pokarmowego i OUN). Mają pewne wspólne cechy: charakteryzują się ekspresją podobnych genów, a w konsekwencji podobnym obrazem mikroskopowym i immunohistochemicznym.
Niezwykła różnorodność biologicznie aktywnych substancji, które mogą być wydzielane przez te komórki (np. peptydowe i polipeptydowe hormony żołądkowo-jelitowe, neurohormony, aminy biogenne, cytokiny i czynniki wzrostu) oraz ich wielokierunkowy wpływ na organizm sprawiają, że ustalenie rozpoznania jest trudne. Wczesne rozpoznanie NET należy do rzadkości, a im większe jest opóźnienie diagnostyczne, tym gorsze rokowanie. Epidemiologia
Ostatnie dane szacunkowe wskazują, że guzy neuroendokrynne występują u 2,5-5 osób/100 tys./rok, natomiast w badaniach autopsyjnych stwierdzano je 2-5 razy częściej. Większość z nich (ok. 70%) to guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i trzustki (GEP-NET) stanowiące 2% wszystkich nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. W ostatnich trzech dekadach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania guzów neuroendokrynnych, co jest nie tylko wynikiem poprawy wykrywalności, ale wskazuje na rzeczywisty wzrost zachorowalności, zwłaszcza u starszych kobiet (szczyt w 6.-7. dekadzie życia). Wiele z nich przebiega stosunkowo łagodnie, wręcz subklinicznie, a rokowanie jest dobre. W większości przypadków guzy neuroendokrynne występują sporadycznie, niekiedy związane są z dziedzicznie uwarunkowanymi zespołami chorobowymi np. Zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN I, II – multiple endoctrine neoplasia), zespołem Carneya, zespołem von Hippla–Lindaua, czy innymi fakomatozami. Etiopatogeneza i krótka charakterystyka guzów neuroendokrynnych
Etiopatogeneza guzów neuroendokrynnych nie została jeszcze dokładnie poznana. Rozwój NET rozpoczyna się od mutacji pojedynczej komórki, w tym wypadku o potencjale endokrynnym. Najczęstszym zjawiskiem inicjującym proces kancerogenezy jest mutacja inaktywująca w obu allelach jednego z genów supresorowych lub mutacja aktywująca w przynajmniej jednym allelu któregoś z protoonkogenów. Mutacje protoonkogenów z reguły nie są dziedziczne, z wyjątkiem zespołu MEN II i dziedzicznej postaci raka rdzeniastego tarczycy. Taka zmutowana komórka cechuje się zmniejszoną stabilnością DNA, zwiększoną podatnością na kolejne mutacje oraz zwiększoną zdolnością proliferacyjną.
Jedną z najbardziej charakterystycznych cech komórek NET jest obecność powierzchniowych receptorów somatostatynowych (SSTR – somatostatin receptor), które wykrywa się za pomocą badań immunohistochemicznych i wykorzystuje w diagnostyce oraz leczeniu. Receptory te występują w 70-95% NET,z wyjątkiem guza insulinowego (insulinoma), gdzie ekspresja SSTR dotyczy tylko 50% pacjentów. Na komórkach guza najczęściej występują receptory SSTR 2 i 5, choć poszczególne guzy mogą bardzo różnić się ekspresją typów i podtypów SSTR. Nisko zróżnicowane guzy endokrynne tracą zdolność ekspresji SSTR, co uniemożliwia wykorzystanie ich w diagnostyce i terapii. Innymi typowymi znacznikami są: swoista dla neuronów enolaza (NSE – neuron-specific elonase), synaptofizyny i chromograniny (CgA, CgB, CgC).
Większość NET to guzy dobrze zróżnicowane o stosunkowo niskim potencjale złośliwości. Guzy o powolnym wzroście miejscowym cechują się małą liczbą mitoz (<2 mitozy/mm2 ) oraz niskim potencjałem proliferacyjnym(<2% komórekKi-67 pozytywnych), a guzy agresywne – dużą liczbą mitoz (>10 mitoz/mm2 ) oraz wysokim potencjałem proliferacyjnym (>15% komórek Ki-67 pozytywnych).
W obowiązującej klasyfikacji podanej przez WHO (2000 r.) wyróżniono cztery grupy guzów neuroendokrynnych, w zależności od ich stopnia zróżnicowania i potencjału proliferacyjnego (grupy histologiczne wg WHO):
1) guzy neuroendokrynne wysoko zróżnicowane (o cechach nowotworów niezłośliwych)
a) guzy o łagodnym przebiegu
b) guzy o potencjale trudnym do określenia w momencie prowadzenia diagnostyki
2) raki neuroendokrynne wysoko zróżnicowane
3) raki neuroendokrynne nisko zróżnicowane
4) raki mieszane (posiadające zarówno komponentę neuroendokrynną, jak i komponentę wywodzącą się z zewnątrzwydzielniczej części trzustki)
Często dopiero dłuższa obserwacja pozwala ustalić charakter guza zaliczonego według powyższych kryteriów do grupy 1, gdyż przerzuty, które są jednoznacznym wykładnikiem złośliwości, mogą pojawić się po kilku, a nawet kilkunastu latach od rozpoznania.
Wśród hormonalnie czynnych guzów neuroendokrynnych można wyróżnić guzy wywołujące mniej lub bardziej nasilone objawy kliniczne oraz guzy klinicznie nieczynne hormonalnie. Przyczyną braku objawów może być równoczesne wydzielanie przez guzy antagonistów hormonów lub substancji działających przeciwstawnie względem siebie, zmniejszenie liczby receptorów obwodowych bądź też produkcja związków nieaktywnych biologicznie. Tylko nieliczne NET są rzeczywiście nieczynne hormonalnie. Zwykle są to nisko zróżnicowane raki neuroendokrynne, które można wyodrębnić spośród innych raków za pomocą badań immunohistochemicznych (NSE, Cg – chromograniny, synaptofizyny, niekiedy SSTR).
Objawy NET mogą być bardzo zróżnicowane (zależą od rodzaju guza) i niecharakterystyczne (np. osłabienie, złe samopoczucie, utrata masy ciała, dolegliwości dyspeptyczne, wodniste biegunki, stolce tłuszczowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, bóle i zawroty głowy, wzmożona potliwość, krótkotrwałe zaczerwienienie twarzy [flush], napadowa tachykardia czy duszność). Zazwyczaj są one wywołane nadmiarem wydzielanego hormonu (hormonów), znacznie rzadziej pierwsze objawy są wynikiem ucisku spowodowanego miejscowym wzrostem guza lub wystąpieniem miejscowych lub odległych przerzutów. Postępowanie diagnostyczne
Diagnostyka guzów neuroendokrynnych obejmuje badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz badania laboratoryjne, obrazowe i histologiczne.
Oprócz podstawowych badań biochemicznych należy oznaczyć swoiste oraz nieswoiste markery guzów neuroendokrynnych oraz wykonać testy czynnościowe hamujące lub stymulujące wydzielanie określonej substancji przez guz. Markerami guzów neuroendokrynnych są liczne substancje (aminy, peptydy, polipeptydy, ich prekursory i metabolity) produkowane przez komórki guza. Często stosowanym w diagnostyce wskaźnikiem jest oznaczenie stężenia chromograniny A (CgA) w surowicy. CgA jest czułym, ale nie swoistym wskaźnikiem NET. Jej podwyższone stężenie obserwuje się w 60-70% przypadków GEP-NET; szczególnie wysokie wartości odnotowuje się w zespole rakowiaka (wzrost 100-1000 razy). Jest to także wskaźnik rokowniczy (stężenie>1000 pg/ml wiąże się ze złym rokowaniem) oraz wskaźnik wykorzystywany w monitorowaniu przebiegu choroby. Innymi nieswoistymi wskaźnikami NET są: swoista dla neuronów enolaza (NSE), białko 9,5 (PGP 9,5 – protein gene product), synaptofizyna (SYN), podjednostki α i β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) oraz chromogranina B i C.
Wybór swoistych markerów (peptydy, hormony, aminy) zależy od obrazu klinicznego i podejrzewanego typu guza, np. we wstępnej diagnostyce biochemicznej zespołu rakowiaka najczęściej oznacza się wydalanie kwasu 5-hydroindolooctowego (5-HIAA) w dwóch dobowych zbiórkach moczu, a gdy wyniki są niejednoznaczne, oznacza się stężenia serotoniny we krwi.
W diagnostyce obrazowej guzów neuroendokrynnych stosuje się metody strukturalne i czynnościowe, gdyż pojedyncza technika badania często nie pozwala na ustalenie punktu wyjścia nowotworu oraz ocenę stadium zaawansowania.
Do najczęściej stosowanych badań obrazowych należą:
• USG – często pierwsze z wykonywanych badań obrazowych
• RTG i spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa (TK) – uwidaczniają zasięg guza pierwotnego i ewentualnych ognisk przerzutowych
• badania endoskopowe – stosowane zwłaszcza w zmianach zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym, pozwalają na pobranie materiału tkankowego
• ultrasonografia endoskopowa (EUS) – szczególnie przydatna w obrazowaniu guzów wywodzących się z odcinka tylnego prajelita (hindgut tumors) i trzustki
• badania radioizotopowe – charakteryzują się największą czułością w obrazowaniu guzów neuroendokrynnych (z wyjątkiem guzów insulinowych)
Diagnostyka radioizotopowa z wykorzystaniem znakowanych izotopowo analogów somatostatyny jest preferowaną metodą obrazową w przypadku podejrzenia NET i często jedynym badaniem umożliwiającym wizualizację guza (z wyjątkiem guzów insulinowych, gdzie z uwagi na względnie niską ekspresję receptorów somatostatynowych [SSTR] badaniami obrazowymi o największej czułości są spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa i ultrasonografia endoskopowa), a także przewidywanie odpowiedzi na leczenie izotopowe. Najczęściej wykorzystywaną metodą z tej grupy jest scyntygrafia receptorowa z zastosowaniem analogów somatostatyny znakowanych izotopowo (np. indem 111 [111Id – In-OctreoScan, In-pentreotyd] czy metastabilnym izomerom technetu 99m[99mTc]; w diagnostyce wykorzystuje się emisję promieniowania gamma, a w terapii – promieniowania beta). Jej czułość diagnostyczna w rozpoznawaniu guzów>1 cm wynosi 80-90%(w przypadku guzów insulinowych ok. 50%),a w przypadku przerzutów 96%. Preferuje się znakowanie analogów somatostatyny technetem (99mTc), który ma krótki okres półtrwania (6 h, a ind – 67 h), cechuje się bardzo niską radiotoksycznością i emituje optymalną dla obrazowania energię promieniowania gamma. W Polsce najczęściej wykorzystywany jest 99mTc-Tektrotyd, zarejestrowany od kwietnia 2004 r. W diagnostyce guzów chromochłonnych, a także niektórych rakowiaków i raków rdzeniastych tarczycy wykorzystuje się scyntygrafię z użyciem metajodobenzyloguanidyny (MIBG) znakowanej jodem radioaktywnym (131J).
Jeśli chodzi o nowe znakowane analogi somatostatyny (jeszcze w fazie badań), duże nadzieje budzą związki wykazujące powinowactwo do glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), szczególnie w przypadku guzów insulinowych.
Za badanie o największej czułości (>90%) w obrazowaniu guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego (GEP-NET) uważa się badanie PET wykorzystujące związki znakowane emiterami pozytronów. Najczęściej stosowane są w nimanalogi somatostatyny znakowane galem 68 (68Ga), takie jak DOTA-TOC i DOTA-NOC, wykazujące wysokie powinowactwo do SSTR typu 2 i 5. W Polsce badanie PET z użyciem 68Ga wykonują obecnie trzy ośrodki: w Bydgoszczy, Gliwicach i Warszawie. Z uwagi na to, że GEP-NET to guzy w zdecydowanej większości dobrze zróżnicowane, wolno rosnące, nie wykazujące wzmożonego metabolizmu glukozy, zastosowanie analogu znakowanego fluorem 18 (FDG – fluorodeoksyglukoza) jest w tych przypadkach bardzo ograniczone. Wychwyt FDG jest widoczny głównie w nisko zróżnicowanych rakach neuroendokrynnych i mieszanych.
W diagnostyce guzów neuroendokrynnych zastosowanie ma również rezonans magnetyczny (szczególnie do obrazowania zmian w OUN) i echokardiografia (np. przy podejrzeniu zmian zastawkowych w zespole rakowiaka).
Niezbędne do ustalenia rozpoznania oraz przyporządkowania guza do odpowiedniej grupy wg klasyfikacji WHO są badania histologiczne z wykorzystanie mtechnik immunohistochemicznych oraz innych nowoczesnych metod barwienia. Rozpoznanie histopatologiczne ma często decydujące znaczenie w wyborze optymalnego postępowania terapeutycznego. Powinno być przedstawione w postaci odpowiedniego raportu histopatologicznego uwzględniającego cztery zasadnicze elementy:
• Rozpoznanie mikroskopowe
• Określenie typu guza (WHO 2000)
• Odróżnienie guzów i raków wysoko zróżnicowanych od nisko zróżnicowanych
• Określenie czynników prognostycznych i predykcyjnych.
Dodaj do ulubionych