Perłowe zasady: zakrzepica i leczenie przeciwzakrzepowe

Sesje wykorzystujące perłowe zasady to obecnie jedna z najpopularniejszych form spotkań lekarzy zrzeszonych w American College of Physicians. Na życzenie czytelników „Mayo Clinic Proceedings” przedstawia w dziale „Concise Review for Clinicians” wybrane prezentacje. „Perłowe zasady: zakrzepica i leczenie przeciwzakrzepowe” są jedną z nich.
Przypadek 1
72-letniego mężczyznę przyjęto do szpitala w celu resekcji esicy z powodu raka. Ze względu na migotanie przedsionków pacjent stosuje przewlekle warfarynę. Przebył udar mózgu, lecz ma tylko niewielkie przetrwałe deficyty. Wyniki badań laboratoryjnych, w tym oceniających czynność nerek, były w normie. Pacjentowi po odstawieniu warfaryny zaczęto podawać heparynę drobnocząsteczkową (LMWH– low-molecular-weight heparin) w dawce dostosowanej do masy ciała, by zapewnić leczenie przeciwzakrzepowe w okresie przedoperacyjnym. Pytanie
Na ile godzin przed zabiegiem podać ostatnią dawkę LMWH, tak by zminimalizować ryzyko krwawienia śródoperacyjnego? Wybierz najwłaściwszą odpowiedź:
a. 6 godzin
b. 12 godzin
c. 18 godzin
d. 24 godziny
e. 36 godzin [Prawidłowe odpowiedzi na pytania znajdują się na końcu artykułu – przyp. red.].
Dyskusja
Pacjenci przewlekle stosujący leki przeciwzakrzepowe zakwalifikowani do zabiegu operacyjnego często wymagają terapii pomostowej, tzn. w okresie okołooperacyjnym, po zaprzestaniu podawania antagonistów witaminy K, trzeba u nich stosować heparynę drobnocząsteczkową. Decyzję o terapii pomostowej podejmuje się na podstawie indywidualnie określanego ryzyka zakrzepicy w okresie przedoperacyjnym, gdy przerwana zostaje regularna terapia przeciwzakrzepowa. Ryzyko to określa się na podstawie wskazań do leczenia przeciwzakrzepowego z zastosowaniem antagonistów witaminy K. Ocenia się też ryzyko krwawień wtórne do przedoperacyjnego podawania heparyny drobnocząsteczkowej jako terapii pomostowej.
 By zapobiec ryzyku krwawienia śródoperacyjnego, niezbędna jest znajomość okresów półtrwania najczęściej stosowanych LMWH, czyli dalteparyny, enoksaparyny i tynzaparyny [ostatni lek niedostępny w Polsce; w naszym kraju bardzo często stosuje się też nadroparynę – przyp. red.].Każdy z tych leków dawkuje się w przeliczeniu na masę ciała pacjenta. Okres półtrwania dalteparyny wynosi 3-5 godzin, enoksaparyny 6 godzin, tynzaparyny 4 godziny [nadroparyny 3,5 godziny – przyp. red.]. Według zalecanego protokołu leczenia pomostowego warfarynę należy odstawić 5 dni przed planowanym zabiegiem i w 4. dniu przed operacją rozpocząć podawanie LMWH w następujących dawkach: dalteparyna 100 j. anty-Xa/kg m.c. co 12 godzin lub 200 j. anty-Xa/kg m.c. co 24 godziny; enoksaparyna 1 mg/kg m.c. co 12 godzin lub 1,5 mg/kg m.c. co 24 godziny; tynzaparyna 175 j. anty-Xa/kg m.c. co 24 godziny [nadroparyna 85 j. anty-Xa co 12 godzin lub 171 j. anty-Xa co 24 godziny – przyp. red.]. Podstawowe znaczenie w zapobieganiu zwiększania się ryzyka krwawień okołooperacyjnych ma właściwy wybór czasu podania ostatniej dawki LMWH.
 Działanie heparyny drobnocząsteczkowej określa się,mierząc poziom przeciwciał przeciwko czynnikowi Xa (anty-Xa). W dwóch jednogrupowych badaniach populacyjnych określano poziom przeciwciał anty-Xa rano w dniu planowanej operacji u 117 pacjentów, którzy ostatnią dawkę LMWH podawanej podskórnie otrzymali poprzedniego dnia wieczorem. Zalecany zakres poziomów docelowych w 4 godziny po podaniu ostatniej dawki LMWH wynosi do celów profilaktycznych 0,1-0,3 j./ml, a do celów leczniczych 0,5-1,0 j./ml. O’Donnell i wsp. wykazali, że przy stosowaniu enoksaparyny w leczniczych dawkach w terapii pomostowej w czasie zabiegu u 68% pacjentów poziom przeciwciał przeciwko czynnikowi Xa wynosił >0,5 j./ml, a u 16% >1,0 j./ml. Douketis i wsp. w terapii pomostowej stosowali dalteparynę, enoksaparynę i tynzaparynę w terapeutycznych dawkach, wykazując, że w czasie operacji u 30% pacjentów poziom przeciwciał anty-Xa wynosił >0,1 j./ml. W każdym z tych badań stosowanie LMWH w terapeutycznych dawkach indukowało wyższy poziom przeciwciał anty-Xa u starszych pacjentów i przy krótszych przerwach między podawaniem leku. Celem tych badań był pomiar resztkowego działania anty-Xa heparyn drobnocząsteczkowych rano w dniu zabiegu. Z wykonywanymi operacjami wiązało się małe ryzyko krwawienia i u żadnego pacjenta nie wystąpił ciężki krwotok. W badaniach tych podkreślono możliwość wystąpienia krwawienia w procedurach inwazyjnych lub wysokiego ryzyka. W wytycznych ACCP (American College of Chest Physicians) zaleca się, by przy podawaniu leku 2×/24 h ostatnią dawkę LMWH w leczeniu pomostowym podać 24 h przed planowanym zabiegiem. Jeśli heparyna drobnocząsteczkowa jest stosowana raz dziennie w terapeutycznej dawce, ostatnią jej dawkę (24 h przed zabiegiem) należy zmniejszyć o 50%. Perłowa zasada
U wszystkich pacjentów, u których w terapii pomostowej stosuje się heparynę drobnocząsteczkową w dwóch dawkach na 24 h (czyli np. 100 j. anty-Xa/kg m.c. dalteparyny podskórnie co 12 h; 1 mg/kg m.c. enoksaparyny podskórnie co 12 h), ostatnią dawkę należy podać rano w dzień przed zabiegiem. U tych, którym zalecono profilaktyczne podawanie LMWH raz dziennie (np. 200 j. anty-Xa/kg m.c. dalteparyny podskórnie co 24 h; 1,5 mg/kg m.c. enoksaparyny podskórnie co 24 h; 175 j. anty-Xa/kg m.c. tynzaparyny podskórnie co 24 h), dawkę stosowaną 24 h przed zabiegiem należy zmniejszyć o połowę.
Przypadek 2
U 59-letniego lekarza 2 dni po urazie lewej kończyny dolnej wystąpiła nagła duszność. Spiralna tomografia komputerowa klatki piersiowej ujawniła obustronną zatorowość płucną. Rozpoczęto podawanie heparyny niefrakcjonowanej (UFH – unfractionated heparin). W echokardiografii wykazano poszerzenie lewego przedsionka i zwiększone ciśnienie w prawym sercu. U pacjenta wystąpiła hipotensja i hipoksja, co wymagało wdrożenia terapii trombolitycznej w postaci 2-godzinnego wlewu rekombinowanego aktywatora plazminogenu tkankowego (rtPA – recombinant tissue plasminogen activator) – alteplazy. Pytanie
Który z podanych niżej schematów jest najlepszy do ponownego wprowadzenia heparyny niefrakcjonowanej po wlewie rtPA?
a. Podać bolus heparyny 6 godzin po zakończeniu wlewu rtPA, a następnie rozpocząć wlew heparyny
b. Oznaczyć czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – activated partial thromboplastin time) zaraz po zakończeniu wlewu z rtPA; ponownie włączyć wlew ciągły z heparyny niefrakcjonowanej bez bolusa, jeśli APTT wynosi <80 s
c. Podać bolus heparyny 12 godzin od zakończenia wlewu rtPA
d. Po 12 godzinach od zakończenia wlewu rtPA zacząć wlew z heparyny, bez bolusa
e. Terapię heparyną zacząć na podstawie obrazu echokardiograficznego Dyskusja
Powszechnie przyjmuje się, że leczenie trombolityczne należy stosować przy zatorach płuc współistniejących ze znaczną niewydolnością hemodynamiczną. W porównaniu z monoterapią lekami przeciwzakrzepowymi tromboliza ma następujące zalety:
 (1) przyspiesza lizę zakrzepu, na co wskazuje szybsze wycofanie się zaburzeń perfuzji widoczne w badaniach skaningowych, zmniejszenie widocznej w angiografii wielkości zakrzepu, redukcja zwiększonego ciśnienia w tętnicy płucnej i normalizacja zaburzeń czynnościowych prawej komory;
 (2) wykazuje trend w kierunku poprawy rokowania w podgrupach pacjentów z upośledzeniem hemodynamiki.
 Kwalifikując pacjentów z zatorem płuc do terapii trombolitycznej, należy określić ryzyko zgonu z powodu zatoru oraz krwotoku wywołanego podaniem leków trombolitycznych i je ze sobą zestawić.  
 Metaanaliza 11 badań objęła 748 pacjentów z zatorem płucnym o różnym stopniu ciężkości. Leczenie trombolityczne spowodowało redukcję nawrotów zatorowości (2,7% v. 4,3%; OR: 0,67; 95% CI: 0,33-1,37), śmiertelności (4,3% v. 5,9%; OR: 0,70; 95% CI: 0,37-1,30) i wzrost częstości poważnych krwawień (9,1% v. 6,1%; OR: 1,42; 95% CI: 0,81-2,46). Najpowszechniej stosowany schemat leczenia to wlew 100 mg rtPA przez żyłę obwodową w ciągu ≤2 godzin. W trakcie terapii trombolitycznej wlew z heparyny niefrakcjonowanej można kontynuować lub go przerwać. T ych dwóch schematów postępowania nigdy nie porównywano w badaniach klinicznych. W USA w wytycznych zaleca się czasowe zaprzestanie dożylnego podawania heparyny niefrakcjonowanej podczas wlewu z rtPA i kontrolę APTT. Jeśli APTT wynosi <80 s, należy ponownie włączyć heparynę niefrakcjonowaną we wlewie ciągłym bez bolusa, a jej dawkę dopasować tak, by osiągnąć terapeutyczne wartości APTT. Perłowa zasada
Po zakończeniu wlewu rtPA, jeśli APTT wynosi<80 s, należy rozpocząć wlew ciągły z heparyny niefrakcjonowanej bez bolusa.