Stanowisko ACC i AHA w sprawie wydanego przez FDA ostrzeżenia o uwarunkowanej genetycznie oporności na klopidogrel

W odpowiedzi na powyższe ostrzeżenie ACC (American College of Cardiology) i AHA (American Heart Association) opracowały wspólne stanowisko, przedstawiając dane dotyczące metabolizmu klopidogrelu, jego wpływu na występowanie powikłań sercowo-naczyniowych oraz sposobów oznaczania sprawności tego procesu. W tekście zawarto również praktyczne wskazówki dotyczące rozpoznawania oporności na klopidogrel i postępowania w razie jej podejrzenia lub stwierdzenia.

Indywidualizacja leczenia antyagregacyjnego – konieczność, ale czy realna?
W ostatnim czasie FDA trzykrotnie zatwierdzała nowe charakterystyki produktu leczniczego dotyczące klopidogrelu, zawierające informacje o skuteczności jego działania antyagregacyjnego. Tak częste zmiany spowodowały, że przewodniczący American College of Cardiology – Ralph G. Brindis, i American Heart Association – ClydeW. Yancy, powołali grupę ekspertów w celu wyjaśnienia ich przyczyn.  Klopidogrel jest prolekiem aktywowanym przez enzymy związane z cytochromem P450 (układ CYP). O tym, że pacjenci odnoszą różne korzyści ze stosowania tego leku, wiadomo od początku jego stosowania. Od dawna znany jest też problem oporności na klopidogrel czy też odmienności w reakcji na ten lek.  Obecnie wiadomo, że zmienność wynika z polimorfizmu genu CYP2C19. Istnieje wiele form polimorficznych tego genu, ale trzy z nich mają największe znaczenie: CYP2C19*1 jest związany z prawidłową reakcją na klopidogrel, a CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są allelami odpowiadającymi za jego mniej sprawny metabolizm. Zjawisko oporności płytek krwi na leczenie występuje, zależnie od przyjętej definicji, u 5-45% leczonych; prawdziwa oporność występuje u 5-10% pacjentów, a zjawisko słabej lub niewłaściwej reakcji u ok. 25% pacjentów.
 Pozostałe formy polimorficzne zdarzają się rzadko, ale gdy więcej niż jeden allel nie funkcjonuje prawidłowo, pacjent może nie odnosić korzyści z leczenia. U pacjentów z upośledzoną z powodu dysfunkcyjnych alleli aktywnością CYP2C19 nie jest osiągalna pełna zakładana skuteczność klopidogrelu, czego skutkiem jest większa liczba powikłań po ostrych zespołach wieńcowych i po pierwotnej angioplastyce niż u pacjentów z prawidłową czynnością tego genu. Takiej sytuacji dotyczą ostrzeżenia, które umieszczono w zatwierdzonej ostatnio przez FDA charakterystyce produktu leczniczego.