Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

NLPZ są inhibitorami syntezy prostaglandyn – wpływają na ich cyklooksygenazę. Istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy – konstytutywna (COX-1) i indukowana (COX-2). COX-1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, błona śluzowa żołądka, nerki, śródbłonek) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2 i I2 oraz tromboksanu A2. Działa więc cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje czynność płytek krwi. Natomiast cyklooksygenaza 2 (COX-2) powstaje głównie w następstwie działania endotoksyny lub cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-α), a obecność mRNA kodującego COX-2 stwierdzono w zmienionych zapalnie tkankach. COX-2 odpowiada za powstanie prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak podkreślić, że COX-2 występuje w organizmie także w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX-2) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka i oskrzeli. COX-2 jest indukowana pod wpływem steroidów płciowych w trakcie owulacji i ciąży. Obecność tej izoformy cyklooksygenazy stwierdzono również w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego przez Helicobacter pylori. W 2002 r. odkryto białko, które nazwano COX-3. Jest to odmiana COX-1 powstająca na drodze potranskrypcyjnej modyfikacji mRNA COX-1. COX-3 występuje m.in. w strukturach OUN, a jej aktywność jest hamowana przez paracetamol, metamizol oraz niektóre inne NLPZ (np. diklofenak) w małych dawkach. Odkrycie COX-3 przyczyniło się do powstania hipotezy „kontinuum COX”, według której możliwe jest powstawanie wielu odmian COX o różnym sposobie regulacji ekspresji (np. konstytutywna COX-2). Większość NLPZ hamuje obie izoformy COX. Za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiada przede wszystkim zahamowanie COX-1, natomiast działanie przeciwzapalne wynika z zahamowania COX-2. Udowodniono również, iż NLPZ wpływają na hamowanie czynnika jądrowego NF-κB, który reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin. Działanie przeciwzapalne NLPZ związane jest też z aktywacją lipoksyn (głównie lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. W ostatnich latach pojawiły się publikacje, z których wynika, że mechanizm przeciwzapalnego działania NLPZ wiąże się prawdopodobnie także z zahamowaniem ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS – inducible nitric oxide synthase), enzymu ściśle związanego z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach. Ten mechanizm w połączeniu z zahamowaniem syntezy prostaglandyn dopełnia przeciwzapalne i przeciwbólowe działanie NLPZ. Dodatkowo leki te mogą hamować syntezę selektyn oraz wpływać na apoptozę komórek uczestniczących w propagacji zapalenia. NLPZ działają też na drodze dodatkowych, pozacyklooksygenazowych mechanizmów powstawania bólu i procesu zapalnego. I tak kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam i piroksykam mają zdolność hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach. Nimezulid z kolei zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka i produkcję wolnych rodników, hamuje obumieranie chondrocytów oraz redukuje stężenie cytoplazmatycznych metaloproteinaz. Może ponadto modulować aktywność receptorów dla glikokortykosteroidów. Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen hamują aktywność elastazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia. Lornoksykam zaś hamuje produkcję interleukiny 6 i 1 oraz TNF-α, a dodatkowo silnie hamuje iNOS. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zwiększać uwalnianie β-endorfin. Działanie przeciwbólowe NLPZ może też wynikać z modulacji ponadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które odgrywają istotną rolę w antynocyceptywnym efekcie działania analgetyków nieopioidowych. Klasyczne NLPZ (ibuprofen, ketoprofen, naproksen czy indometacyna) hamują zarówno COX-1, jak i COX-2. Dlatego też w celu zmniejszenia częstości występowania objawów niepożądanych związanych z zahamowaniem COX-1 wprowadzono do leczenia tzw. preferencyjne inhibitory COX-2. Leki z tej grupy hamują działanie COX-2, oddziałując w niewielkim stopniu na COX-1. Stosunek hamowania COX-1/COX-2 wynosi dla tych leków 10-20, podczas gdy dla klasycznych NLPZ – 0,5-3. Dzięki temu preferencyjne inhibitory COX-2, np. meloksykam i nimezulid, pozbawione są większości działań niepożądanych, jakie występują podczas stosowania leków hamujących zarówno COX-1, jak i COX-2. W praktyce klinicznej stosuje się coraz nowsze preparaty wybiórczych inhibitorów COX-2. Zastosowanie znalazły takie NLPZ, jak celekoksyb, parekoksyb i etorykoksyb, które hamują COX-2 ponad 100-krotnie silniej niż COX-1 i wykazują podobną skuteczność w uśmierzaniu bólu ostrego jak klasyczne NLPZ (poziom I wg EBM). Duża liczba NLPZ sprawia, że lekarz musi wybrać taki lek, który będzie najskuteczniejszy w terapii danego zespołu bólowego. Ponieważ lekarz jest w stanie ocenić skuteczność danego NLPZ dopiero po jego podaniu, ważne jest staranne zebranie wywiadu dotyczącego stosowanych w przeszłości leków z tej grupy, ich skuteczności, tolerancji i objawów niepożądanych. Lekarz, dokonując wyboru leku, musi zwrócić szczególną uwagę na zrównoważenie jego działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego z działaniami niepożądanymi. Nie bez znaczenia jest także farmakoterapia stosowana w związku z chorobami współistniejącymi z uwagi na konieczność oceny ryzyka interakcji. Należy podkreślić, że łączne podawanie dwóch NLPZ jest błędem, ponieważ uzyskanie większej skuteczności terapeutycznej jest wątpliwe, a takie postępowanie na pewno zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (gastro- lub enteropatii polekowej). W związku z tym w przypadku zbyt słabego działania przeciwbólowego należy stosować NLPZ w skojarzeniu z paracetamolem, metamizolem lub z opioidem. Podział NLPZ Z praktycznego punktu widzenia przydatny jest podział NLPZ na: • „Słabe” NLPZ o krótkim okresie półtrwania. Należą do nich m.in. ibuprofen (NNT [number needed to treat – liczba pacjentów, których musimy poddać leczeniu, aby u jednego uzyskać efekt terapeutyczny] wynosi 2,4 dla dawki 400-600 mg i 1,6 dla dawki 800 mg) i kwas acetylosalicylowy (NNT=4,4 dla dawki 600-650 mg), a podstawowym wskazaniem do ich stosowania jest ostry ból zapalny o umiarkowanym natężeniu. Ibuprofen można także stosować w przewlekłym reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale w przypadku bólu przewlekłego jego skuteczność jest mniejsza. Co więcej, u tych pacjentów należy stosować znacznie większe dawki tego leku (do 2,4 g/24 h), co wiąże się ze wzrostem częstości występowania działań niepożądanych. • NLPZ o „umiarkowanej” sile działania i pośrednim okresie półtrwania. Do leków z tej grupy należy np. naproksen (NNT dla dawki 440 mg wynosi 2,3). Wskazaniem do ich stosowania jest ból o umiarkowanym lub silnym natężeniu (bóle menstruacyjne, migrena). • „Silne” NLPZ o krótkim okresie półtrwania. Podstawowym wskazaniem do ich stosowania jest ból w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Z uwagi na nieznacznie większą aktywność blokowania COX-2 w porównaniu z COX-1 oraz małą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z bólem przewlekłym szczególnie przydatny jest diklofenak. Jest to skuteczny analgetyk o współczynniku NNT wynoszącym 2,8 dla dawki 25 mg, 2,3 dla dawki 50 mg i 1,9 dla dawki 100 mg. Inne leki z tej grupy to m.in. indometacyna, ketoprofen i lornoksykam. Charakteryzuje je duża skuteczność, ale także większa częstość występowania działań niepożądanych, głównie ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego i nerek. • „Silne” NLPZ o długim okresie półtrwania. Są to przede wszystkim oksykamy (np. piroksykam o współczynniku NNT równym 2,7 dla dawki 20 mg). Podstawowym wskazaniem do stosowania leków z tej grupy jest przewlekły ból zapalny oraz ból nowotworowy (przerzuty do kości). Leków tych nie należy podawać pacjentom w podeszłym wieku z uwagi na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. • „Wybiórcze/selektywne inhibitory” COX-2. Wśród nich można wymienić: parekoksyb (prolek dla waldekoksybu) do stosowania drogą dożylną (NNT=3,0 dla dawki 20 mg i 2,2 dla dawki 40 mg), waldekoksyb (NNT=1,7 dla dawki 20 mg i 1,6 dla dawki 40 mg) oraz celekoksyb. Postęp, jaki dokonuje się w opracowywaniu leków z grupy NLPZ, dotyczy wprowadzenia do praktyki klinicznej leków o zrównoważonym działaniu na COX-1 i COX-2, które charakteryzują się silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym przy niewielkim ryzyku uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. Metodą zwiększającą skuteczność NLPZ i zmniejszającą ryzyko działań niepożądanych jest stosowanie enancjomerów leków przeciwbólowych. Przykładem takich leków jest deksketoprofen i deksibuprofen – prawoskrętne izomery ketoprofenu i ibuprofenu. Wykazują one silne działanie przeciwzapalne oraz przeciwbólowe i umożliwiają redukcję stosowanych dawek leków, co przekłada się na zmniejszenie polekowych działań niepożądanych. Deksketoprofen działa przeciwzapalnie i przeciwbólowo dwukrotnie silniej w porównaniu z ketoprofenem. Aktywne enancjomery powinny zastąpić stosowane dotąd w terapii mieszaniny racemiczne.