Osteoporoza posteroidowa

Problem kliniczny Terapia glikokortykosteroidami jest najczęstszą przyczyną wtórnej osteoporozy i prowadzi do powstania choroby z przyczyn jatrogennych. Częstymi objawami są złamania, które występują u 30-50% pacjentów długotrwale leczonych glikokortykosteroidami. Osteoporoza posteroidowa dotyka przede wszystkim te struktury kostne, w których dominuje istota gąbczasta, takie jak odcinek lędźwiowy kręgosłupa i bliższy koniec kości udowej. U pacjentów z osteoporozą indukowaną glikokortykosteroidami utrata gęstości mineralnej kości w ciągu pierwszego roku następuje szybko (6-12% straty), później wolniej (ok. 3% rocznie). Jednak ryzyko złamania wzrasta o 75% w ciągu pierwszych 3 miesięcy od momentu rozpoczęcia terapii, najczęściej jeszcze przed znacznym spadkiem gęstości mineralnej kości. To sugeruje, że glikokortykosteroidy mają niekorzystny wpływ na kościec, którego nie można wykryć w badaniu densytometrycznym. W kilku dużych badaniach kliniczno-kontrolnych wykazano silny związek pomiędzy stosowaniem glikokortykosteroidów a ryzykiem złamań. Wzrost ryzyka złamań kręgów i bliższego końca kości udowej następuje w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia i zaobserwowano go już przy przyjmowaniu prednizolonu w małych dawkach – 2,5-7,5 mg/24 h (wartość odpowiadająca 3,1-9,3 mg/24 h prednizonu). W badaniu kohortowym, do którego włączono pacjentów w wieku 18-64 lat, przewlekłe leczenie prednizonem w dawce 10 mg/24 h przez ponad 90 dni z powodu różnych wskazań, w porównaniu z grupą nieleczoną glikokortykosteroidami, było związane z 7-krotnym wzrostem liczby złamań bliższego końca kości udowej i 17-krotnym wzrostem liczby złamań kręgów. Dodatkowo zaobserwowano wzrost ryzyka złamań w przypadku stosowania zarówno wziewnych glikokortykosteroidów, jak i glikokortykosteroidów doustnych przyjmowanych co drugi dzień lub w sposób przerywany. Czynniki ryzyka związane z osteoporozą posteroidową Czynnikiem, którego znaczenie zostało uznane w minionej dekadzie, jest dehydrogenaza 11-β-hydroksysteroidowa (11-β-HSD – 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase), przedreceptorowy selektywny modulator działania glikokortykosteroidów. Dwa izoenzymy – 11-β-HSD1 i 11-β-HSD2 – katalizują przekształcenie hormonalnie aktywnych glikokortykosteroidów (np. kortyzolu lub prednizolonu) do nieaktywnych (np. kortyzonu lub prednizonu). Aktywatorem jest enzym 11-β-HSD1, a dezaktywatorem enzym 11-β-HSD2. Zwiększone ryzyko złamań wskutek podawania glikokortykosteroidów osobom starszym może być wyjaśnione częściowo przez zwiększoną aktywność enzymu 11-β-HSD1, która następuje wraz z wiekiem. Ryzyko osteoporozy posteroidowej wydaje się podobne u mężczyzn i kobiet oraz w różnych grupach etnicznych. Patogeneza Histomorfometryczne badania przeprowadzone u pacjentów z osteoporozą posteroidową jednoznacznie pokazują, że mają oni mniejszą liczbę osteoblastów i częściej występuje u nich apoptoza osteocytów w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zwiększona apoptoza osteocytów jest związana z obniżeniem stężenia czynnika wzrostu śródbłonka, zmniejszeniem angiogenezy w układzie kostnym, ilości płynu tkankowego w obrębie kości i wytrzymałości kości. Dlatego też indukowana przez glikokortykosteroidy apoptoza osteocytów może odpowiadać za utratę wytrzymałości kości, która poprzedza utratę ich gęstości mineralnej, i obserwowaną niezgodność między gęstością mineralną kości a ryzykiem złamań u pacjentów z osteoporozą indukowaną glikokortykosteroidami. Nadmiar glikokortykosteroidów bezpośrednio ogranicza także produkcję osteoklastów, jednak ich czas przeżycia zostaje wydłużony, osteoblastów natomiast skrócony. Dlatego też w trakcie długotrwałej terapii liczba osteoklastów zwykle utrzymuje się w granicach normy, podczas gdy liczba osteoblastów spada i procesy kościotwórcze są znacząco zredukowane. Te histologiczne zjawiska w dużym stopniu kontrastują ze wzmożonym kościotworzeniemi nasiloną resorpcją kości – zjawiskami typowymi dla osteoporozy postmenopauzalnej lub dla zwiększonej sekrecji parathormonu. Wskazuje to, że wbrew wcześniejszym hipotezom hipogonadyzm i wtórny hiperparatyroidyzm nie odgrywają głównej roli w patogenezie osteoporozy posteroidowej. Strategie i dowody naukowe Ocena kliniczna Lekarze przepisujący glikokortykosteroidy powinni edukować pacjentów w kwestii możliwych działań niepożądanych i powikłań leczenia, do których należą nie tylko osteoporoza i martwica kości, ale także zaćma i jaskra, hipokaliemia, hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, wzrost masy ciała, retencja płynów, podatność na wylewy podskórne, zmniejszona odporność na zakażenia, utrudniony proces gojenia ran, miopatie, niewydolność kory nadnerczy i zespół odstawienia glikokortykosteroidów. Pacjenci przyjmujący długotrwale glikokortykosteroidy powinni nosić bransoletkę z informacją o tym. Nierzadkie są procesy o błąd medyczny, spowodowane tym, że lekarz nie mógł udokumentować, że przekazał pacjentom informację o możliwych powikłaniach ze strony układu kostnego. Powikłania te są często pomijane w rozmowach z pacjentami na temat glikokortykosteroidoterapii. Istotny jest pomiar wzrostu pacjenta ponieważ obniżenie wzrostu sugeruje częste złamania kręgów, co wiąże się z większym ryzykiem złamań w przyszłości. Przed włączeniem leczenia należy przeprowadzić badania laboratoryjne, które poza pomiarem stężenia glukozy, potasu i lipidów powinny obejmować oznaczenie stężenia 25-hydroksykalcyferolu, kreatyniny i wapnia. Obrót kostny po długotrwałej glikokortykosteroidoterapii jest niski, więc oznaczenia biochemicznych markerów metabolizmu kości zwykle nie są przydatne. Często zaleca się pomiar gęstości mineralnej kości i badanie morfologii kręgów lub wykonanie zdjęć przeglądowych RTG w celu oceny złamań kręgów, jednak dysproporcja między gęstością a rzeczywistym stanem tkanki kostnej w osteoporozie posteroidowej czyni badanie densytometryczne mało czułym w wykrywaniu zwiększonego ryzyka złamań. Badania oceniające gęstość tkanki kostnej mogą być jednak przydatne w monitorowaniu wyników leczenia. Wykorzystanie algorytmu prewencji złamań wg Światowej Organizacji Zdrowia (FRAX – Fracture Risk Assessment Tool) nie jest zalecane w przypadku pacjentów z osteoporozą posteroidową, ponieważ powoduje niedoszacowanie jej ryzyka, nie uwzględnia aktualnej i skumulowanej dawki glikokortykosteroidów oraz czasu trwania terapii. Co więcej, w algorytmie jest wykorzystywana gęstość mineralna kości szyjki kości udowej, podczas gdy u pacjentów z osteoporozą posteroidową częstsze są złamania kręgów niż bliższego końca kości udowej, a uwzględnienie w nim czynników ryzyka typowych dla osteoporozy postmenopauzalnej może być nieodpowiednie w przypadku choroby wywołanej glikokortykosteroidoterapią. U pacjentów poddawanych glikokortykosteroidoterapii, którzy zgłaszają uporczywy ból w okolicy bioder, kolan lub barków, w szczególności towarzyszący ruchowi w stawie lub związany z tkliwością bądź ograniczonym zakresem ruchów, należy wykonać badanie metodą rezonansu magnetycznego w celu wykluczenia martwicy kości. Częstość martwicy kości wśród pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy ocenia się na 5-40%; większe dawki lekówi dłuższy czas leczenia wiążą się z wyższym ryzykiem, chociaż choroba tamoże wystąpić także w przypadku krótkotrwałej glikokortykosteroidoterapii z zastosowaniem dużych dawek leków, również podawanych dostawowo (typowo 40-80 mg metyloprednizolonu), i przy niewystępowaniu osteoporozy. Postuluje się, że w patomechanizmie martwicy kości mogą brać udział zatory tłuszczowe, zakrzepica naczyń i apoptoza osteocytów.