masy mięśnia lewej komory serca (LVM – left ventricular mass). Liczne badania epidemiologiczne wykazały, że przerost lewej komory jest czynnikiem ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Związek między LVM a ryzykiem sercowo-naczyniowym stwierdzono zarówno u osób z nadciśnieniem tętniczym, jak i bez niego.

Cel. Ocena związku między spożyciem sodu i potasu a LVM u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.

Metody. Do badania włączono 1042 osoby (średnia wieku 30±4 lata; 57% kobiet, 55% osób rasy czarnej), uczestników badania CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), u których wykonano badanie echokardiograficzne oraz oceniono całodobowe wydalanie sodu i potasu z moczem (w analizie uwzględniono średnią z trzech zbiórek dobowych moczu). W analizie statystycznej zastosowano regresję liniową oraz logistyczną.

Wyniki. Dobowe wydalanie sodu oraz potasu z moczem wyniosło odpowiednio 175,6±131,0 oraz 56,4±46,3 mmol/24 h. Proporcja wydalania sodu do potasu (Na/K) wyniosła 3,4±1,4. Uczestników badania podzielono na cztery równoliczne grupy w zależności od wielkości wydalania sodu. U osób w kwartylu o najwyższym wydalaniu sodu wartość wskaźnika masy lewej komory (LVMI – LVM index) była największa (37,5 v. 34,0 g/m ^{2, 7} w kwartylu o najniższym wydalaniu sodu; p<0,001). Po uwzględnieniu w analizie wieku, płci, rasy oraz wykształcenia zwiększenie Na/K o jedno odchylenie standardowe było związane ze zwiększeniem LVMI o 0,945 g/m. ^{2, 7} Związek między Na/K a LVMI utrzymał się w grupie 399 osób, u których 5 lat później wykonano badanie echokardiograficzne. Stosując analizę regresji logistycznej, po uwzględnieniu wpływu wieku, płci, rasy oraz wykształcenia, wykazano, że zwiększenie Na/K o jedno odchylenie standardowe wiąże się z większym o 23% prawdopodobieństwem znalezienia się w kwartylu o najwyższym wskaźniku masy lewej komory (iloraz szans 1,23; p=0,005).

Wniosek. Większa wartość proporcji całodobowego wydalania sodu do potasu jest istotnie związana ze strukturą lewej komory serca, również u młodych, zdrowych osób.

Komentarz:

Odwielu lat wskazuje się, że nadmierne spożycie sodu oraz niskie spożycie potasu sprzyjają rozwojowi nadciśnienia tętniczego. ¹ Wyniki niedawno opublikowanych badań potwierdzają wprawdzie hipertensyjny wpływ spożycia sodu, jednak sugerują także, iż efekt ten nie jest tak duży jak wcześniej sądzono. ² Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że nadmierne spożycie sodu zwiększa obciążenie lewej komory (wstępne oraz następcze), powoduje dysfunkcję śródbłonka, sprzyja narastaniu sztywności ścian dużych tętnic oraz nasila ekspresję białka receptora angiotensyny II typu 1, co może prowadzić do przerostu mięśnia lewej komory. ³ Niskie spożycie potasu ma nasilać szkodliwe działanie zwiększonego spożycia sodu, między innymi przez zwiększenie sodowrażliwości.

W omawianym badaniu spożycie potasu nie wpływało na masę mięśnia lewej komory serca ani w analizie jednoczynnikowej, ani w kilku skonstruowanych modelach wieloczynnikowych. Z kolei spożycie sodu korelowało ze wskaźnikiem masy mięśnia lewej komory w analizie jednoczynnikowej oraz po uwzględnieniu szeregu zmiennych zakłócających, z wyjątkiem modeli zawierających wskaźnik masy ciała. Szkoda, że w analizie autorzy nie uwzględnili obwodu pasa lub innych parametrów mogących odpowiadać insulinooporności. Pozwoliłoby to być może na ocenę interakcji między spożyciem sodu i potasu, insulinoopornością a rozwojem przerostu mięśnia lewej komory serca. Najważniejszym wynikiem omawianego badania jest istotna korelacja między proporcją spożycia sodu i potasu a masą mięśnia lewej komory serca. Warto jednak zauważyć, że chociaż związek był istotny statystycznie, można podać w wątpliwość jego znaczenie kliniczne: wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zwiększał się o mniej niż 1 g/m, ^{2, 7} jeśli wydalanie sodu zwiększało się o około 80 mmol/24 h przy braku zmiany spożycia potasu.

Ostatnio zakwestionowano korelację między spożyciem sodu a ryzykiem sercowo-naczyniowym. ² Pojawiają się opinie, że ograniczenie spożycia sodu może zwiększać aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, co może nie tylko niwelować korzyści związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, ale nawet prowadzić do zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Wydaje się, że dopiero wyniki nowych badań prospektywnych pozwolą rozstrzygnąć, czy ograniczenie spożycia sodu przynosi istotne korzyści kliniczne. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego dieta osoby chorej na nadciśnienie tętnicze powinna zawierać <5 g soli kuchennej (<85 mmol Na⁺) na dobę, ⁴ podczas gdy według badań Instytutu Żywności i Żywienia przeciętne spożycie soli kuchennej w Polsce wynosi obecnie 16-18 g/24 h i jest istotnie większe wśród mężczyzn. Z niektórych badań wynika, że szkodliwy wpływ zwiększonego ciśnienia tętniczego jest widoczny przede wszystkim u osób spożywających dużo sodu. Wskazuje się także, że być może u osób zdrowych rola ograniczania spożycia soli jest inna niż u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Komentowane badanie wykazało, że spożycie sodu i potasu może wpływać na strukturę serca u osób młodych bez nadciśnienia tętniczego.

Piśmiennictwo:

1. Jankowski P, Kawecka-Jaszcz, Jastrzębski M. Pierwotna prewencja nadciśnienia tętniczego. Folia Kardiol 2001;8(supl. D):25-36.

2. Stolarz-Skrzypek K, Kuznetsova T, Thijs L, et al. Fatal and nonfatal outcomes, incidence of hypertension, and blood pressure changes in relation to urinary sodium excretion. JAMA 2011;305:1777-1785.

3. de Simone G, de Marco M. Sodium, Left Ventricular Mass, and Arterial Hypertension. Is It Time to Look for a New Paradigm? Hypertension 2011;58:349-351.

4. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym — 2011 rok. Nadciś Tęt 2011; 15:55-83.

Czynniki determinujące występowanie nadciśnienia maskowanego w populacji ogólnej

dr hab. med. Katarzyna Stolarz-Skrzypek
I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, Kraków

Opracowano na podstawie: Determinants of masked hypertension in the general population: the Finn-Home study. Hänninen MR, Niiranen TJ, Puukka PJ, Mattila AK, Jula AM. J Hypertens 2011 Oct; 29(10):1880-8.

Stwierdzenie u pacjenta z prawidłowym ciśnieniem w pomiarze gabinetowym zmian narządowych typowych dla nadciśnienia tętniczego (np. przerost lewej komory serca) lub licznych innych czynników ryzyka chorób układu krążenia powinno skłaniać do podejrzenia nadciśnienia maskowanego i zalecenia domowych pomiarów ciśnienia w celu potwierdzenia lub wykluczenia tego rozpoznania.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Domowe pomiary ciśnienia tętniczego krwi (CTK) pozwoliły na rozpoznanie osób z prawidłowymi wartościami CTK w pomiarach gabinetowych, które mają podwyższone CTK w pomiarach pozagabinetowych (nadciśnienie maskowane). Nie jest jednak możliwe wykonanie domowych pomiarów CTK u wszystkich osób z prawidłowym CTK w pomiarach gabinetowych.

Cel. Określenie cech demograficznych, związanych ze stylem życia, klinicznych oraz psychologicznych sugerujących występowanie nadciśnienia maskowanego.

Metody. Grupa badana została wylosowana spośród uczestników multidyscyplinarnego badania epidemiologicznego Health 2000. Osoby badane (n=1459, wiek 45-74 lat), które reprezentowały próbę populacyjną osób nieleczonych z obszaru całego kraju, zostały poddane gabinetowym (dwa pomiary na jednej wizycie) i domowym (dwa pomiary codziennie przez 7 dni) pomiarom CTK oraz ocenie czynników ryzyka. Testy psychometryczne oceniały stres psychologiczny, skłonność do hipochondrii, depresji i aleksytymii. Nadciśnienie maskowane zostało zdefiniowane jako prawidłowe CTK w pomiarach gabinetowych (<140/90 mmHg) przy podwyższonym CTK w pomiarach domowych (≥135/85 mmHg).

Wyniki. Częstość występowania nadciśnienia maskowanego w nieleczonej dorosłej populacji fińskiej wynosiła 8,1%. Profil ryzyka sercowo-naczyniowego pacjentów z nadciśnieniem maskowanym przypominał profil ryzyka pacjentów z utrwalonym nadciśnieniem tętniczym. Wysokie prawidłowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w pomiarach gabinetowych, starszy wiek, większe BMI, aktualne palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu, cukrzyca i przerost lewej komory serca w EKG były niezależnymi determinantami nadciśnienia maskowanego w wieloczynnikowej regresji logistycznej. Nadciśnienie maskowane było również niezależnie związane z hipochondrią.

Wnioski. Nadciśnienie maskowane jest zjawiskiem powszechnym w nieleczonej populacji dorosłych. Lekarze powinni rozważyć domowe pomiary CTK, jeżeli pacjent ma wysokie prawidłowe CTK w pomiarach gabinetowych, cukrzycę, przerost lewej komory serca lub kilka innych tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Komentarz:

Wprowadzenie do praktyki klinicznej pozagabinetowych pomiarów ciśnienia tętniczego (domowych lub nieinwazyjnego monitorowania – ABMP [ambulatory blood pressure monitoring]) doprowadziło do identyfikacji czterech podgrup osób. Osoby z prawidłowym ciśnieniem tętniczym w pomiarach gabinetowych mogą w pomiarach pozagabinetowych wykazywać ciśnienie tętnicze krwi (CTK) prawidłowe (normotonicy) lub podwyższone (nadciśnienie maskowane). Podobnie osoby z podwyższonym CTK gabinetowym mogą być sklasyfikowane na podstawie pomiarów pozagabinetowych jako osoby z nadciśnieniem białego fartucha (prawidłowe CTK pozagabinetowe) lub jako pacjenci z utrwalonym nadciśnieniem tętniczym (CTK pozagabinetowe również podwyższone). Dane uzyskane w badaniach prospektywnych wykazały, że ryzyko sercowo-naczyniowe osób z nadciśnieniem maskowanym jest pośrednie lub zbliżone do ryzyka pacjentów z utrwalonym nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy osoby z nadciśnieniem białego fartucha wydają się mieć stosunkowo niskie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. ^{1, 2}

Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego wymieniają grupy pacjentów, u których należy szczególnie podejrzewać nadciśnienie maskowane i prowadzić diagnostykę w tym kierunku – dotyczy to osób obciążonych licznymi czynnikami ryzyka i uszkodzeniami narządowymi. ³ Niniejsze opracowanie potwierdza te zalecenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zastosowana tutaj metoda oceny wartości ciśnienia pozagabinetowego (domowe pomiary CTK) pozwala wykryć podobne, ale nie identyczne jak przy wykorzystaniu ABPM, grupy osób z nadciśnieniem maskowanym. ⁴ Szczególnie częstość występowania powikłań narządowych jest wyższa w nadciśnieniu maskowanym rozpoznawanym na podstawie pomiarów domowych niż w rozpoznawanym na podstawie ABPM.

Niemniej dostępne wyniki obserwacji prospektywnych wskazują, że zarówno nadciśnienie maskowane zdiagnozowane na podstawie domowych pomiarów CTK, jak i ABPM wiąże się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym. ² Nadciśnienie maskowane może więc być rozpoznawane na podstawie pomiarów domowych CTK, choć rozpoznanie to nie zawsze jest analogiczne z postawionym na podstawie ABPM.

Cennym elementem omawianej publikacji jest zastosowanie testów psychologicznych i analiza związku cech charakterologicznych z występowaniem nadciśnienia maskowanego. Wykazany związek z hipochondrią dostarcza naukowego poparcia dla obserwowanego w praktyce klinicznej zjawiska, że istnieje grupa pacjentów, na których środowisko gabinetu lekarskiego działa uspokajająco, prowadząc do niższych wartości CTK niż w trakcie codziennej aktywności życiowej.

Piśmiennictwo:

1.Hansen TW, Kikuya M, Thijs L, Bjorklund-Bodegard K, Kuznetsova T, Ohkubo T, et al. Prognostic superiority of daytime ambulatory over conventional blood pressure in four populations: a meta-analysis of 7,030 individuals. J Hypertens 2007; 25:1554-1564.

2. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Grassi G, Sega R. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home, and ambulatory blood pressure. Hypertension 2006;47:846-853.

3.Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.

4.Hänninen MR, Niiranen TJ, Puukka PJ, Jula AM. Comparison of home and ambulatory blood pressure measurement in the diagnosis of masked hypertension. J Hypertens 2010; 28:709-14.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Nadciśnienie tętnicze”. 03.11.2011 ( 69/220). 

Zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca dzięki badaniom przesiewowym z zastosowaniem niskodawkowej tomografii komputerowej

dr n. med. Tadeusz Przybyłowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Opracowano na podstawie: Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365(5):395-409.

Wstęp. Jeszcze na początku XX w. rak płuca był stosunkowo rzadką chorobą układu oddechowego. Nastąpił jednak olbrzymi wzrost częstości występowania tej choroby i śmiertelności z jej powodu, związany przede wszystkim z rozpowszechnieniem nałogu palenia tytoniu. ¹ W Stanach Zjednoczonych rak płuca jest nadal najczęstszą przyczyną zgonu z powodu chorób nowotworowych zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet. ² Dzieje się tak pomimo zmniejszenia odsetka osób wypalających co najmniej jedną paczkę papierosów dziennie z 23% w 1967 r. do 7,2% w 2007. ³ Ocenia się, że w USA żyje około 94 mln byłych lub obecnych palaczy tytoniu, należących do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju raka płuca. ⁴ Olbrzymi postęp w diagnostyce obrazowej i inwazyjnej oraz schematach leczenia obserwowany w ostatnich latach nie wpłynął w istotnym stopniu na śmiertelność z powodu raka płuca. Większość prób opracowania programu badań przesiewowych mających na celu wyłonienie osób zagrożonych rozwojem raka płuca lub rozpoznanie choroby na wczesnym etapie nie spełniła oczekiwań. Duże nadzieje zaczęto natomiast wiązać z zastosowaniem technik niskodawkowej tomografii komputerowej (TK), pozwalających na uzyskiwanie obrazów o zadowalającej jakości przy akceptowalnym dla badań przesiewowych narażeniu na promieniowanie. W wielu badaniach obserwowano, że niskodawkowa spiralna tomografia komputerowa pozwala na wykrycie większego odsetka guzków oraz raków we wczesnym stopniu zaawansowania niż klasyczne zdjęcie RTG klatki piersiowej. Nie udało się jednak wykazać wpływu wykorzystania nowych technik obrazowania w badaniach przesiewowych na obniżenie śmiertelności z powodu raka płuca. Celem badania NLST (National Lung Screening Trial), opracowanego pod auspicjami National Cancer Institute, było porównanie dwóch metod – klasycznego zdjęcia RTG klatki piersiowej i niskodawkowej tomografii komputerowej – pod względem wpływu zastosowania ich jako badań przesiewowych na śmiertelność z powodu raka płuc.

Metoda. Badanie NLST przeprowadzono w 33 amerykańskich ośrodkach. Rekrutacja pacjentów trwała od sierpnia 2002 do kwietnia 2004 r., a obserwację kontynuowano do końca 2009 r. Najistotniejszymi kryteriami włączenia był wiek 55-74 lata, co najmniej 30 paczkolat palenia tytoniu lub co najmniej 15-letni okres niepalenia, kryteriami wykluczenia natomiast rozpoznany już rak płuca, wykonane badanie TK w okresie do 18 miesięcy przed rozpoczęciem badania, niewyjaśniony ubytek masy ciała >6,8 kg w ostatnim roku oraz krwioplucie. Do udziału w badaniu zakwalifikowano łącznie 53 454 pacjentów: 26 722 przydzielono do grupy niskodawkowej TK, a 26 732 do grupy klasycznej radiografii klatki piersiowej.

W ramach projektu zaplanowano wykonanie trzech badań kontrolnych: T0 (bezpośrednio po randomizacji), T1 (po jednym roku) oraz T2 (po dwóch latach). U osób, u których w międzyczasie rozpoznano raka płuca, odstąpiono od kolejnych badań w ramach projektu. Badania metodą niskodawkowej TK przeprowadzano z wykorzystaniem wielorzędowych skanerów, warunki ekspozycji były tak dobrane, aby średnia dawka promieniowania nie przekraczała 1,5 mSv (dawka podczas klasycznej tomografii jest zmienna, ale oscyluje wokół 8 mSv). W zależności od ośrodka do badań radiograficznych stosowano klasyczne lub cyfrowe zestawy diagnostyczne. Wszystkie urządzenia spełniały kryteria techniczne American College of Radiology, a pracownicy pracowni radiologii posiadali odpowiednie kwalifikacje i certyfikaty do prowadzenia badań oraz ich interpretacji. Wynik uznawano za dodatni, czyli mogący wskazywać na występowanie raka płuca, jeśli w TK stwierdzano obecność nieuwapnionych guzków o średnicy ≥4 mm lub powiększenie węzłów chłonnych lub obecność płynu w jamie opłucnej. Odnotowywano występowanie nie tylko zmian mogących wskazywać na chorobę rozrostową, ale także nieprawidłowości o innym charakterze oraz zmian o mniejszym znaczeniu. Jeżeli w badaniu kontrolnym T2 nie obserwowano różnic w wielkości zmian podejrzanych o proces rozrostowy, były one kwalifikowane jako nieprawidłowości o mniejszym znaczeniu, a nie takie, które wskazują na chorobę rozrostową. W przypadku rozpoznania raka płuca zbierano dokładne informacje o zastosowanych metodach diagnostycznych, leczniczych, rozpoznaniu histopatologicznym oraz przebiegu choroby.

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność z powodu raka płuca w obu grupach. Autorzy ocenili, że projekt badania posiada moc rzędu 90% dla wykrycia zmniejszenia śmiertelności w grupie niskodawkowej TK o 21%. Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z innych przyczyn oraz częstość występowania raka płuca w badanych grupach.

Wyniki. Grupy niskodawkowej TK oraz klasycznej radiografii klatki piersiowej nie różniły się istotnie między sobą w zakresie żadnego z przyjętych parametrów demograficznych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,5 roku, a maksymalny czas – 7,4 roku. W obydwu grupach stosowanie się uczestników do zaleceń dotyczących wykonywania badań kontrolnych oceniono na >90%. W każdym badaniu kontrolnym (T0, T1, T2) częstość dodatnich wyników niskodawkowej TK była większa niż klasycznej radiografii (T0 27,3% v. 9,2%; T1 27,9% v. 6,2%; T2 16,8% v. 5,0%). W ponad 90% przypadków, w których wykryto nieprawidłowości podczas pierwszego badania, zastosowano dalsze badania diagnostyczne, najczęściej były to kolejne badania obrazowe, rzadziej badania inwazyjne. Spośród wszystkich badań TK 24,2% wstępnie oceniono jako dodatnie, ostatecznie 23,3% uznano za wyniki fałszywie dodatnie. W przypadku zdjęcia RTG odsetek ten wynosił odpowiednio 6,9% oraz 6,5%.

W grupie niskodawkowej TK rozpoznano 1060 przypadków raka płuca (645/100 000 osobolat), w grupie radiografii natomiast 941 (572/100 000 osobolat), co daje wartość ryzyka względnego 1,13 (95% CI 1,03-1,23). W grupie niskodawkowej TK 51%, a w grupie radiografii 31% przypadków rozpoznano w stadium IA lub IB. Łącznie 92,5% nowotworów w grupie niskodawkowej TK oraz 87,5% w grupie klasycznej radiografii leczonych było tylko metodami chirurgicznymi albo w połączeniu z radioterapią lub chemioterapią. W trakcie obserwacji w grupie niskodawkowej TK odnotowano 356 zgonów (247/100 000 osobolat) z powodu raka płuca, a w grupie klasycznej radiografii – 443 zgony (309/100 000 osobolat), co dało względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 20% (95% CI 6,8-26,7; p=0,004). W grupie radiografii odnotowano łącznie 2000 zgonów z wszystkich przyczyn, a w grupie niskodawkowej TK 1877, co oznacza zmniejszenie ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn o 6,7% (95% CI 1,2-13,6; p=0,02). Po wyłączeniu z analizy zgonów związanych z rakiem płuca redukcja ryzyka zgonu w grupie niskodawkowej TK zmniejsza się do 3,2% i przestaje być istotna statystycznie.

Omówienie. Autorzy badania zaobserwowali 20% zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca w grupie monitorowanej za pomocą niskodawkowej tomografii komputerowej w porównaniu z monitorowaną z wykorzystaniem klasycznej radiografii. Wykazali, że za pomocą niskodawkowej TK wykrywa się prawie trzykrotnie więcej zmian podejrzanych o etiologię rozrostową niż na podstawie zdjęcia RTG klatki piersiowej. Niskodawkową TK charakteryzuje jednak duży odsetek wyników fałszywie dodatnich: stabilny obraz większości zmian w kolejnych badaniach TK sugeruje, że były to prawdopodobnie powiększone wewnątrzpłucne węzły chłonne lub nieuwapnione ziarniniaki. Zmniejszenie ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn w grupie niskodawkowej TK dowodzi, że sama procedura monitorowania nie ma niekorzystnego wpływu na stan zdrowia.

Istotny wpływ na dużą wartość badania NLST miały: stosowanie się uczestników do zaleceń dotyczących wykonywania badań kontrolnych, niewielki odsetek obrazowych badań diagnostycznych wykonywanych poza projektem oraz bardzo dokładna analiza przypadków raka płuca i przyczyn zgonów. Jak sami autorzy podkreślają, badanie ma jednak kilka ograniczeń. Wynik NLST, jak w przypadku każdego innego badania klinicznego, mógł być zaburzony poprzez wpływ zjawiska „zdrowego ochotnika” (osoby zgłaszające się do badań, dotyczących szczególnie profilaktyki onkologicznej, zwykle są zdrowsze niż osoby z populacji ogólnej), co sprawia, że obserwacje uzyskane w ogólnej populacji mogłyby różnić się istotnie od wyników tego badania. ⁵

Kolejny aspekt związany jest z postępem technicznym. Wydaje się, że obecnie zestawy do niskodawkowej TK zostały na tyle udoskonalone, że poprawa jakości badań mogłaby się przełożyć na większą redukcję śmiertelności w grupie monitorowanej za pomocą TK, ale z drugiej strony – możliwość wykrywania większej liczby nieprawidłowości pociąga za sobą zwiększenie liczby fałszywie dodatnich rozpoznań. Nie można wykluczyć także wpływu udziału w badaniu ośrodków wysoce specjalistycznych, z bardzo dużym doświadczeniem zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu raka płuca. Ośrodki o mniejszych możliwościach i mniejszym doświadczeniu mogą nie uzyskiwać tak dobrych wyników. Potwierdzeniem tej hipotezy jest zaobserwowana znacznie mniejsza śmiertelność związana z operacyjną resekcją miąższu płucnego w ramach NLST niż w ogólnej populacji USA (1% v. 4%).

Dwa dodatkowe problemy związane z techniką niskodawkowej TK, na które autorzy zawracają uwagę, to nadrozpoznawalność oraz możliwość rozwoju choroby nowotworowej wywołanej napromienieniem. Nadrozpoznawalność oznacza wykrycie choroby, która nie dałaby objawów klinicznych ani nie spowodowała śmierci pacjenta. ⁶ Co prawda do oceny nasilenia tego zjawiska konieczne byłoby wydłużenie okresu obserwacji, ale sam fakt istotnego zmniejszenia śmiertelności w grupie niskodawkowej TK oraz porównanie liczby rozpoznanych przypadków raka płuca w obydwu grupach sugeruje niewielkie znaczenie nadrozpoznawalności w programie NLST. Dokładna analiza ryzyka związanego z napromienieniem podczas niskodawkowych badań TK ze względu na długotrwałość procesu wymaga dalszych opracowań. ⁷

Autorzy zaznaczają, że obecnie prowadzonych jest kilka innych badań poświęconych niskodawkowej tomografii komputerowej, ale żadne z nich nie ma prawdopodobnie wystarczającej mocy statystycznej do wykazania różnic w śmiertelności z powodu raka płuca podobnych do zaobserwowanych w ramach NLST. W związku z tym można oczekiwać, że po ich opublikowaniu konieczne będzie przeprowadzenie metaanalizy. Wykazanie, że zastosowanie niskodawkowej TK pozwala zmniejszyć śmiertelność z powodu raka płuca, rodzi wiele dodatkowych pytań:

● Czy zastosowanie takiej techniki badań przesiewowych w populacji o innym profilu niż grupa NLST będzie równie skuteczne?

● Czy możliwe jest wydłużenie czasu pomiędzy kolejnymi badaniami kontrolnymi bez utraty korzystnego efektu?

● Jak długo powinno się takie badania kontynuować?

● Czy zastosowanie innych kryteriów dodatniego wyniku badania, np. przyjęcie większej średnicy guzka, zwiększy przydatność diagnostyczną?

Wydaje się, że przeprowadzenie dużego badania klinicznego z randomizacją, które pozwoliłoby udzielić odpowiedzi na te oraz inne pytania, jest obecnie mało prawdopodobne.

Zanim na podstawie wniosków z wyników projektu NLST zostaną opracowane zalecenia oraz algorytmy postępowania, konieczna jest m.in. bardzo dokładna analiza efektywności kosztów. Zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca powinno być zestawione z następstwami wyników fałszywie dodatnich oraz kosztami nie tylko samych badań TK, ale również dalszych badań diagnostycznych i leczenia. Wskaźnik koszt-efektywność badań przesiewowych z wykorzystaniem TK powinien być również analizowany w aspekcie innych interwencji – w przypadku raka płuca przede wszystkim w aspekcie zaprzestania palenia tytoniu.

Komentarz:

Próby opracowania badań przesiewowych dla grup zwiększonego ryzyka rozwoju raka płuca mają bardzo długą historię. Początkowo wykorzystywano do tego celu badania radiologiczne. W jednym z pierwszych opracowań w grupie ponad 50 tys. osób wykonywano zdjęcie RTG klatki piersiowej w odstępach 6-miesięcznych przez trzy kolejne lata lub – w grupie kontrolnej – dwukrotnie na początku i pod koniec 3-letniej obserwacji. Pomimo większej liczby wykrytych nowotworów układu oddechowego i większego odsetka resekcyjności w grupie monitorowanej intensywnie nie zaobserwowano istotnego wpływu częstego wykonywania badań radiologicznych na zmniejszenie śmiertelności. ⁸ W latach 70. XX w. wraz z udoskonaleniem technik radiologii oraz badania cytologicznego plwociny pojawiły się próby wykorzystania tych metod w diagnostyce raka płuca. W trzech dużych badaniach amerykańskich: Johns Hopkins Lung Project, ⁹ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Lung Cancer Screening Program, ¹⁰ Mayo Lung Project ¹¹ oraz jednym czechosłowackim, ¹² prowadzonych w latach 60. i 70. XX w., wzięło udział łącznie ponad 36 tys. osób. Wszystkie projekty miały podobne założenia, różniły się między sobą głównie częstością wykonywania badań kontrolnych, łącznym czasem obserwacji i wiekiem uczestników. W żadnym z nich autorzy nie zdołali wykazać istotnego wpływu badań radiologicznych i badania cytologicznego plwociny na zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca. ^{13, 14} Należy jednak zaznaczyć, że zarówno Mayo Lung Projecet, jak i badanie z terenu Czechosłowacji miały odpowiednią moc jedynie do wykrycia 50% zmniejszenia śmiertelności w badanej grupie w porównaniu do grupy kontrolnej i mniej wyraźne różnice (np. zmniejszenie śmiertelności w grupie monitorowanej jedynie o 10%) mogły nie osiągnąć znamienności statystycznej. ¹³

Od dłuższego czasu wiadomo, że w wykrywaniu zmian guzkowych w płucach TK jest badaniem znacznie bardziej czułym niż klasyczna radiografia, szczególne zainteresowanie budzi natomiast technika niskodawkowej tomografii komputerowej. Liczba guzków płuca wykrywanych w trakcie niskodawkowej TK zwiększa się wraz ze wzrostem rzędowości aparatu diagnostycznego oraz zmniejszeniem grubości warstwy. Ocenia się, że przy zastosowaniu warstwy o grubości 5 mm obecność przynajmniej jednego nieuwapnionego guzka można stwierdzić u 43-51% badanych. ^{15, 16} W materiale Mayo Clinic na 2832 guzki wykryte za pomocą niskodawkowej TK złośliwy charakter miało 1,4%. ¹⁷

W dużym badaniu I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Project) po przebadaniu za pomocą niskodawkowej TK grupy ponad 31 tys. pacjentów ostatecznie raka płuca rozpoznano u 484 osób, przy czym w 85% przypadków chorobę wykryto w I stopniu zaawansowania. W grupie chorych poddanych leczeniu operacyjnemu 10-letnie przeżycie oceniono na ponad 90%. ¹⁸ Mimo bardzo optymistycznych obserwacji i entuzjastycznego przyjęcia (w tym również w mediach) wyniki tego badania nie przesądzają o przydatności niskodawkowej TK jako badania przesiewowego. Jak wykazali Welch i wsp., brak grupy kontrolnej, dobrze zaprojektowanego punktu końcowego i nieuwzględnienie zjawiska nadrozpoznawalności znacznie utrudniają właściwą ocenę wyników tego badania. ¹⁹

Również Bach i wsp. ²⁰ przedstawili wyniki analizy przydatności niskodawkowej TK w diagnostyce raka płuca. W grupie ponad 3000 osób pochodzących z trzech różnych ośrodków częstość nowych rozpoznań raka płuca, zabiegów resekcyjnych oraz zgonów z powodu raka płuca porównywano z częstością przewidywaną, wyliczoną z wykorzystaniem modeli predykcyjnych sprawdzonych we wcześniejszych opracowaniach. Ryzyko względne rozpoznania raka płuca w grupie monitorowanej za pomocą niskodawkowej TK było ponadtrzykrotnie większe niż szacowane (RR 3,2; 95% CI 7-3,8; p<0,05), podobnie jak liczba zabiegów resekcyjnych (RR 10,0; 95% CI 8,2-11,9; p<0,05). Mimo tak dużych różnic w częstości rozpoznań i zastosowanego leczenia monitorowanie za pomocą niskodawkowej TK nie wpłynęło na zmniejszenie częstości rozpoznań przypadków o dużym stopniu zaawansowania i – co najważniejsze – pozostało bez wpływu na śmiertelność z powodu raka płuca w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. ²⁰

Autorom badania NLST jako pierwszym udało się wykazać zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca po zastosowaniu badań przesiewowych. Dowiedzenie, że niskodawkowa TK zastosowana jako badanie przesiewowe może zmniejszyć względne ryzyko zgonu z powodu raka płuca o 20% należy uznać za duży sukces. Jest to szczególnie istotne, jeśli weźmiemy pod uwagę aktualne (opublikowane na początku 2011 r.) stanowisko ekspertów American Cancer Society, którzy uważają, że żadna z dostępnych obecnie technik nie ma zastosowania jako metoda przesiewowa w grupie ryzyka rozwoju raka płuca. ²¹ Dopiero dalsze badania wykażą, czy taki sposób postępowania znajdzie stałe miejsce w codziennej praktyce i pozwoli zmniejszyć obciążenia związane z rakiem płuca.

Piśmiennictwo:

1. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of Lung Cancer. In: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, et al., red. Textbook of respiratory medicine. V ed. Saunders Elsevier, Philadelphia 2010;1098-1115.

2. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer Statistics, 2010. CA: Cancer J Clin 2010; 60(5):277-300.

3. Pierce JP, Messer K, White MM, et al. Prevalence of heavy smoking in california and the United States, 1965-2007. JAMA 2011;305(11):1106-1112.

4. Centers for Disease C, Prevention. Cigarette smoking among adults and trends in smoking cessation – United States, 2008. MMWR – Morbidity & Mortality Weekly Report 2009;58(44):1227-1232.

5. Pinsky P, Miller A, Kramer B, et al. Evidence of a healthy volunteer effect in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Am J Epidemiol 2007;165(8):874-881.

6. Welch HG, Black WC. Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102(9): 605-613.

7. Berrington de González A, Kim KP, Berg CD. Low-dose lung computed tomography screening before age 55: estimates of the mortality reduction required to outweigh the radiation-induced cancer risk. J Med Screen 2008;15(3):153-158.

8. Brett GZ. The value of lung cancer detection by six-monthly chest radiographs. Thorax 1968;23(4):414-420.

9. Frost JK, Ball WC, Jr., Levin ML, et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins study. The American Review of Respiratory Disease 1984;130(4):549-554.

10. Martini N. Results of Memorial Sloan-Kettering lung project. Recent Results Cancer Res 1982;82:174-178.

11. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, et al. Lung cancer screening: the Mayo program. J Occup Med 1986;28(8):746-750.

12. Kubik A, Krivinka R, Stasek V, et al. Screening for lung cancer high-risk groups. Scand J Respir Dis 1970:51(4):290-300.

13. Bach PB, Kelley MJ, Tate RC, et al. Screening for Lung Cancer. Chest 2003; 123(1 suppl):72S-82S.

14. Roszkowski K. Komentarz do artykułu T. Grodzkiego i wsp. „Program wczesnego wykrywania nowotworów płuc za pomocą tomografii komputerowej – wstępne doświadczenia Szczecina”. Pneumonol Alergol Pol 2009;77:571-572.

15. Diederich S, Wormanns D, Semik M, et al. Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: Prevalence in 817 asymptomatic smokers. Radiology 2002;222(3): 773-781.

16. Swensen SJ, Jett JR, Sloan JA, et al. Screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(4):508-513.

17. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience1. Radiology 2003;226(3):756-761.

18. International Early Lung Cancer Action Program Investigators. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006: 355(17):1763-1771.

19. Welch HG, Woloshin S, Schwartz LM, et al. Overstating the evidence for lung cancer Screening: The International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP) Study. Arch Intern Med 2007;167(21):2289-2295.

20. Bach PB, Jett JR, Pastorino U, et al. Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA 2007;297(9):953-961.

21. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: A review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA: Cancer J Clin 2011;61(1):8-30.

Przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych przez pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

dr n. med. Krzysztof Wróblewski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź

Opracowano na podstawie: Plantinga L, Grubbs V, Sarkar U, et al.; for the CDC CKD Surveillance Team. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Persons With Chronic Kidney Disease in the United States. Ann Fam Med 2011;9(5):423-430.

Dobór oraz dawkowanie leków u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stwarza wiele problemów i często budzi kontrowersje, szczególnie jeśli istnieje potrzeba zastosowania leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym, do których niewątpliwie należą niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). W „Annals of Family Medicine” opublikowano artykuł, w którym autorzy analizują przyjmowanie leków z grupy NLPZ przez pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Analizę przeprowadzono na populacji badania NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey). Objęto nią ponad 12 tys. osób. Uczestnicy badania na podstawie kwestionariusza, w którym odpowiadali na pytania dotyczące czasu i dawek stosowanych leków z grupy NLPZ, zostali przydzieleni do jednej z dwóch grup: osób przyjmujących leki obecnie (current users), jeżeli przyjmowali je nieprzerwanie na przestrzeni ostatnich 30 dni, lub osób przyjmujących leki przewlekle (long-term users), jeżeli przyjmowali je nieprzerwanie dłużej niż przez rok. W analizie nie brano pod uwagę kwasu acetylosalicylowego w dawkach stosowanych w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponad 20% badanej grupy stanowiły osoby z przewlekłą chorobą nerek, w tym 9,4% w stadium 1.-2. i 11% w stadium 3.-4. Z analizy wykluczono pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 5. oraz kobiety ciężarne. Wyniki pokazały, że częstość stosowania leków z grupy NLPZ w populacji ogólnej oraz w populacji osób z przewlekłą chorobą nerek nie różni się pomimo znanego niekorzystnego wpływu tych leków na funkcję nerek. Autorzy zwracają tym samym uwagę, że lekarze podstawowej opieki zdrowotnej, w tym lekarze medycyny rodzinnej, powinni pamiętać o nefrotoksyczności NLPZ i szczególnie ostrożnie zalecać leki z tej grupy osobom z przewlekłą chorobą nerek.

Komentarz:

Dobór preparatów oraz dawek leków u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek często stwarza wiele problemów. Brak powszechnie dostępnych zestawień leków, których należy unikać lub które należy stosować w zmniejszonych dawkach u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, powoduje, że nie zawsze decyzje dotyczące leczenia, szczególnie na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej, są właściwe. Dotyczy to również powszechnie stosowanych leków z grupy NLPZ, które mogą mieć działanie nefrotoksyczne. Autorzy prezentowanej publikacji, opierając się na ankiecie przeprowadzonej wśród ponad 12 tys. uczestników badania NHANES, odnotowali, że większość leków z grupy NLPZ pochodziła ze sprzedaży odręcznej oraz że niemal 90% pacjentów stosujących te leki i będących w 3.-4. stadium choroby (przy szacowanym GFR 15-59 ml/ min/1,73 m ² ) nie wiedziało, że ma przewlekłą chorobę nerek. Dotyczyło to również, w takim samym stopniu, grupy pacjentów z chorobą w stadium 1.-2. (w której przy GFR >60 ml/min/1,73 m ² stwierdzano zwiększone wydalanie albumin z moczem mierzone wskaźnikiem albumina/kreatynina (ACR – albumin-creatinine ratio) >30 mg/g). Analiza dodatkowo pokazała, że oprócz NLPZ pacjenci z przewlekłą chorobą nerek stosowali inne leki mające wpływ na filtrację kłębuszkową, m.in. inhibitory ACE, sartany czy diuretyki pętlowe (16% pacjentów w stadium 3. i 20% pacjentów w stadium 4.).

Najczęstszym powikłaniem nerkowym wywołanym przez NLPZ jest ostre uszkodzenie nerek, w większości przypadków odwracalne, wynikające z zahamowania syntezy nerkowych prostaglandyn. Czynnikami predysponującymi są w tym przypadku: starszy wiek, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, odwodnienie oraz stosowanie leków mogących upośledzać przepływ nerkowy, do których należą m.in. wspomniane diuretyki, inhibitory ACE i sartany. Niektóre leki z grupy NLPZ mogą wywołać ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z białkomoczem. Z kolei długotrwałe przyjmowanie przynajmniej dwóch leków z grupy NLPZ w połączeniu np. z kofeiną lub kodeiną może powodować przewlekłą nefropatię analgetyczną. ¹

Pomimo dużej wiedzy na temat nefrotoksyczności NLPZ istnieje bardzo mało jednoznacznych dowodów pokazujących, że stałe stosowanie wyłącznie tych leków prowadzi do rozwoju przewlekłej choroby nerek. Większość badań oceniających wpływ NLPZ na funkcję nerek przeprowadzono bez randomizacji lub badana grupa charakteryzowała się bardzo dużą heterogennością pod względem m.in. rasy i wieku. ² Spośród wszystkich badań oceniających wpływ NLPZ na funkcję nerek najlepiej zaplanowana była 12-letnia obserwacja przeprowadzona w populacji szkockiej. ³ Badanie to pokazało, że u osób kontynuujących przyjmowanie NLPZ następuje szybsze upośledzenie funkcji nerek (zmniejszenie szacowanego GFR o ok. 3,5 ml/min/1,73 m ² /rok), niż u tych, które zaprzestały przyjmowania leków. Stwierdzono ponadto, że kontynuacja przyjmowania NLPZ wiązała się z sześciokrotnie większym ryzykiem zarówno zgonu, jak i progresji przewlekłej choroby nerek do schyłkowej niewydolności nerek. W ostatnich latach w Polsce wrosła wykrywalność chorób nerek na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej oraz zwiększyła się sama świadomość społeczna dotycząca istnienia tych chorób. Cel ten został osiągnięty dzięki wdrożonemu kilka lat temu programowi wczesnego wykrywania chorób nerek. ⁴ W związku z tym z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że analiza sytuacji obecnej mogłaby dać odmienne wyniki niż analiza badania NHANES, która dotyczy okresu pomiędzy rokiem 1999 a 2004. Co więcej, uzyskanie w sposób retrospektywny informacji dotyczącej stosowanych leków przeciwbólowych jest dosyć trudne, a część osób przyjmujących te leki przewlekle unika podania rzetelnej informacji, co sprawia, że techniki ankietowe mogą być niewystarczające. ⁵

Czy zatem stosowanie NLPZ przez pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stanowi istotny problem medyczny?

Pomijając wszelkie niedoskonałości analizy, praca potwierdza, że pacjenci zwykle nie informują lekarzy prowadzących o lekach zakupionych w sprzedaży odręcznej, co może stwarzać zagrożenia. Stosowanie równocześnie tych samych substancji czynnych (np. paracetamolu czy ibuprofenu) w postaci różnych preparatów może być niebezpieczne nawet u osób zdrowych. ⁶ Paracetamol i kwas acetylosalicylowy przyjmowane przez dłuższy czas mogą działać nefrotoksycznie. ⁷

Lekarze POZ i lekarze rodzinni powinni zatem z dużą wnikliwością pytać pacjentów z rozpoznaną przewlekłą chorobą nerek o stosowane przewlekle leki, w tym także zakupione bez recepty. I to należy traktować jako główne przesłanie omawianego artykułu.

Piśmiennictwo:

1. Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U, et al. The outcome of acute interstitial nephritis: Risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol 2000;54:179-190.

2. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994;331:1675-1679.

3. Mackinnon B, Boulton-Jones M, McLaughlin K. Analgesic-associated nephropathy in the West of Scotland: A 12-year observational study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:1800-1805.

4.Steciwko A, Rutkowski B. Zasady współdziałania między lekarzem rodzinnym a specjalistą nefrologiem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nerek. [w:] Rutkowski B, Czekalski S. Standardy postępowania w rozpoznaniu i leczeniu chorób nerek. MAKmed, Gdańsk 2001:384-392.

5.Curhan GC, Knight EL, Rosner B, et al. Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women. Arch Intern Med 2004;164:1519-1524.

6. De Broe M. Over-the-counter analgesic use. J Am Soc Nephrol 2009;20(10):2098-2103.

7.Curhan GC, Knight EL, Rosner B, et al. Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women. Arch Intern Med 2004;164(14):1519-1524.

Algorytmy oznaczania prokalcytoniny w podejmowaniu decyzji dotyczących antybiotykoterapii

dr n. med. Grzegorz Krasowski
Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy w Otwocku

Opracowano na podstawie: Schuetz P, Chiappa V, Briel M, et al. Procalcitonin Algorithms for Antibiotic Therapy Decisions. Arch Intern Med 2011;171(15): 1322-1331.

Streszczenie

Omawiana praca stanowi przegląd literatury opisującej przydatność oznaczania prokalcytoniny w procesie podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących zastosowania leków przeciwbakteryjnych w zakażeniach układu oddechowego. Do przedstawionej metaanalizy wybrano z baz danych EMBASE, MEDLINE i Cochrane Central Register of Controlled Trials 14 badań klinicznych z randomizacją, w których oceniano wpływ proponowanych algorytmów oznaczania prokalcytoniny na decyzję zarówno o rozpoczęciu antybiotykoterapii, jak i o czasie jej trwania w grupie 4467 dorosłych pacjentów. Oceny dokonano u chorych z zakażeniami układu oddechowego o łagodnym, umiarkowanym i ostrym, zagrażającym życiu przebiegu, zgłaszających się do lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, na oddziały pomocy doraźnej oraz hospitalizowanych w ośrodkach intensywnej opieki medycznej. Wyniki metaanalizy miały stanowić podstawę do sformułowania odpowiedzi na pytanie, czy wprowadzenie do praktyki klinicznej algorytmów, gdzie decyzja o rozpoczęciu leczenia antybiotykami lub jego zakończeniu jest oparta na ocenie stężenia prokalcytoniny, pozwoli zmniejszyć zużycie tych leków przy zachowaniu skuteczności leczenia i bezpieczeństwa pacjentów, ¹ a więc bez negatywnego wpływu na efekt terapeutyczny. ^{2, 3, 4}

Nie wykazano różnicy pod względem śmiertelności między pacjentami z grupy, w której oznaczano stężenie prokalcytoniny, i z grupy kontrolnej, wśród chorych leczonych w ramach POZ, pomocy doraźnej czy oddziałów intensywnej opieki medycznej. W grupie, w której wykonywano oznaczenia zaobserwowano natomiast:

● zmniejszenie częstości przepisywania antybiotyków o 74% i skrócenie średniego czasu trwania terapii tymi lekami o 13% u pacjentów leczonych w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

● krótszy czas stosowania antybiotyków u pacjentów z pozaszpitalnymi zapaleniami płuc ^{3, 5}

● zmniejszenie o 44% częstości przepisywania leków przeciwbakteryjnych pacjentom z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc leczonych na oddziałach pomocy doraźnej ⁶

● skrócenie czasu stosowania antybiotyków u pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki. ^{1, 7, 8}

Zachęcające wyniki skłoniły autorów do wniosku, że konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania w tym zakresie w celu standaryzacji metody i określenia miejsca algorytmów oznaczania prokalcytoniny w postępowaniu terapeutycznym.

Komentarz:

Motywem wyboru tematu opracowania były dla autorów stale rosnące w ostatnich latach wskaźniki stosowania antybiotyków i związanego z tym zjawiska narastania oporności drobnoustrojów na drodze coraz to nowych mechanizmów.

Prokalcytonina jest prekursorem kalcytoniny, białkiem składającym się ze 116 aminokwasów, o masie 13 kDa, uwalnianym w odpowiedzi na toksyny bakteryjne. Jej stężenie wzrasta już w ciągu kilku godzin od zadziałania czynnika zapalnego. Produkowana jest w komórkach neuroendokrynnych tarczycy oraz ośrodkowego układu nerwowego, płuc, nadnerczy, tkanki tłuszczowej i przewodu pokarmowego, a także przez makrofagi, monocyty i komórki wątrobowe. Nie wykazuje właściwości hormonalnych, a wytworzona i uwolniona w czasie reakcji zapalnej nie ulega proteolizie do kalcytoniny. Jej rola i mechanizm działania nie zostały do końca poznane, ale przypuszcza się, że ma wpływ na wytwarzanie międzykomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), regulację integryn, chemotaksję monocytów, hamowanie cyklooksygenazy i blokowanie produkcji prostaglandyny E2 i tromboksanu B2. Obszerne piśmiennictwo, jakie ukazało się w ostatnich latach, wskazuje na ogromną przydatność oznaczania tego markera w diagnostyce bakteriemii, ^{9, 10} w której jego swoistość i czułość przekracza 70%. Stężenie prokalcytoniny wzrasta nie tylko w zakażeniach poszczególnych układów, ^{3, 4, 11} ale również po urazach, w ostrym zapaleniu trzustki, po rozległych oparzeniach, po zabiegach operacyjnych, u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc, guzami neuroendokrynnymi i rakiem tarczycy. Dynamika zmian jej stężeń w odniesieniu do poszczególnych stanów klinicznych wpisuje ją jednak do grupy wskaźników charakterystycznych dla zakażeń bakteryjnych i grzybiczych.

W proponowanych algorytmach wykorzystujących oznaczenie prokalcytoniny w podejmowaniu decyzji dotyczących rozpoczęcia lub skrócenia leczenia przeciwbakteryjnego przyjęto stężenie prokalcytoniny 0,25 µg/l jako dolną granicę, poniżej której nie rozpoczynano leczenia przeciwbakteryjnego lub podejmowano decyzję o jego zaprzestaniu. ¹² Przy stosowaniu wielokrotnych oznaczeń również spadek stężenia o 80-90% w stosunku do wartości początkowych był sygnałem do przerwania antybiotykoterapii. Ze względu na ograniczenia metodologiczne zarówno wybranych do analizy badań, jak i samej metaanalizy przedstawione wyniki można traktować w kategorii zaleceń. Autorzy słusznie domagają się dalszych rozległych wieloośrodkowych badań w tym zakresie, które umożliwią standaryzację proponowanych algorytmów.

Badania porównawcze wykazały, że ze względu na odmienne właściwości przydatność oznaczania stężenia prokalcytoniny jest znacznie większa niż oznaczanie takich markerów jak IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, sICAM-1, białko C-reaktywne (CRP), elastaza, neopteryna, liczba leukocytów, odczyn Biernackiego, liczba płytek krwi czy TNF-α. ¹¹ Prowadzone wielokrotne oznaczenia pozwalają na wykrycie zakażenia jeszcze w fazie utajenia (często przy braku charakterystycznych objawów klinicznych) oraz monitorowanie przebiegu infekcji, a tym samym na dobranie optymalnego czasu trwania antybiotykoterapii. ¹³ Wartość oznaczeń stężeń prokalcytoniny przejawia się nie tylko w diagnostyce różnicowej zakażeń bakteryjnych i wirusowych (w tych ostatnich jej stężenie zmienia się nieznacznie), ale pozwala również na uniknięcie niepotrzebnego leczenia przeciwbakteryjnego, np. u pacjentów z chorobami reumatoidalnymi i gorączką czy chorych przyjmujących leki immunosupresyjne. Wyniki otrzymuje się w ciągu kilku godzin, a więc znacznie szybciej niż wyniki posiewów. Obserwacja dynamiki zmian stężeń odzwierciedlających ciężkość zakażenia umożliwia również ocenę trafności zastosowanego leku przeciwbakteryjnego oraz rokowania. Do oznaczeń prokalcytoniny wykorzystuje się metodę ilościową immunoluminometryczną oraz jakościową immunochromatograficzną. U osób zdrowych jej stężenie w surowicy wynosi <0,1 µg/l, ¹⁴ a eliminacja zachodzi drogą nerkową. Podkreślenia wymaga fakt, że o ile prokalcytonina jest obiecującym i przydatnym markerem różnicującym i prognostycznym pozwalającym monitorować przebieg choroby i skuteczność zastosowanej terapii, to na ostateczną decyzję terapeutyczną u pacjentów z zakażeniami układu oddechowego powinny wpływać również inne czynniki, w tym m.in.:

● dane epidemiologiczne

● stan kliniczny ¹⁵ chorego oceniony w szczegółowym badaniu podmiotowym i przedmiotowym

● ocena stopnia ciężkości zapalenia, np. w skali PSI (pneumonia severity index), CRB-65 czy CURB-65

● wyniki innych testów (np. leukocytoza, stężenie CRP, obraz radiologiczny płuc, badania bakteriologiczne) ¹⁶

● rodzaj choroby oraz zasady leczenia zakażeń w oparciu o wytyczne European Study Group on Community Acquired Pneumonia (ESOCAP) oraz wytyczne European Respiratory Society (ERS) przygotowane we współpracy z European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID) czy rekomendacje dotyczące postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego przygotowane przez grupę polskich ekspertów pod kierunkiem prof. Walerii Hryniewicz.

Wykonywanie oznaczeń u pacjentów z ciężkimi zakażeniami nie powinno opóźniać wdrożenia terapii empirycznej. Oznaczanie prokalcytoniny znalazło już swoje miejsce w praktyce klinicznej, należy jednak dążyć do standaryzacji tej metody i upowszechnienia algorytmów takich oznaczeń. Pozwoli to zwiększyć skuteczność leczenia i ograniczyć nadmierne niejednokrotnie stosowanie antybiotyków, ^{17, 18} zwłaszcza w leczeniu infekcji o łagodnym przebiegu i zakażeń pozaszpitalnych, oraz będzie ważnym etapem w walce z narastającą opornością bakterii i rosnącymi kosztami leczenia.

Piśmiennictwo:

1. Pugh R, Grant C, Cooke RP, et al. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev 2011 Oct 5;10:CD007577.

2. Kristoffersen KB, Søgaard OS, Wejse C, et al. Antibiotic treatment interruption of suspected lower respiratory tract infections based on a single procalcitonin measurement at hospital admission: a randomized trial. Clin Microbiol Infect 2009; 15(5):481-487.

3. Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Pro-HOSP Study Group. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA 2009; 302(10):1059-1066.

4. Schuetz P, Albrich W, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Med 2011 Sep 22;9:107.

5. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(1):84-93.

6. 11. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin guidance with standard therapy. Chest 2007;131(1):9-19.

7. Nobre V, Horbarth S, Graf JD, et al. Use of procalcytonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:498-505.

8. 12. Stolz D, Smyrnios N, Eggimann P, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator associated pneumonia: a randomised study. Eur Respir J 2009; 34(6):1364-1375.

9.Jones AE, Fiechtl JF, Brown MD, et al. Procalcitonin test in the diagnosis of bacteremia: a meta-analysis. Ann Emerg Med 2007;50(1):34-41.

10. Muller F, Christ-Crain M, Bregenzer T, et al. Pro-HOSP Study Group. Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort trial. Chest 2010;138(1):121-129.

11. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: Clinical utility and limitations. Crit Care Med 2008;36(3):941-952.

12. Briel M, Schuetz P, Mueller B, et al. Procalcitonin guided antibiotic use vs a standard approach for acute respiratory tract infections in primary care. Arch Intern Med 2008;168(18):2000-2007; discussion, 2007-2008.

13. 18. Yealy DM, Fine MJ. Measurement of serum procalcitonin: a step closer to tailored care for respiratory infections? JAMA 2009;302(10):1115-1116.

14. Gharsallah H, Labbene I, Fatthallah B, et al. Discriminative procalcytonin values for diagnosis of systemic inflammatory response syndrome and sepsis in the ICU. Critical Care, 2008,12, supl. 2, P187.

15. Schuetz P, Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin and other biomarkers to improve assessment and antibiotic stewardship in infections: hope for hype? Swiss Med Wkly. 2009;139(23-24):318-326.

16. 17. Veenith T, Louv J, Moondi P. Prognostic value of raised procalcytonin when combined with routine biomarkers of sepsis among critically ill patients. Critical Care 2008,12, supl. 2, P184.

17. Burkhardt O, Ewig S, Haagen U, et al. Procalcitonin guidance and reductions of antibiotic use in acute respiratory tract infection. Eur Respir J 2010;36(3):601-607.

18. Tang H, Huang T, Jing J, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment in patients with infections: a systematic review and meta-analysis. Infection 2009;37(6):497-507.

Zapobieganie rozwojowi przełomu nadnerczowego – zadanie dla lekarza i pacjenta

dr n. med. Urszula Ambroziak
dr hab. med. Tomasz Bednarczuk, prof. WUM
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Opracowano na podstawie: Adrenal crisis in treated Addison’s disease: a predictable but under-managed event. White K, Arlt W. Eur J Endocrinol 2010;162:115-120.

Najczęstszym czynnikiem prowadzącym do rozwoju przełomu nadnerczowego są infekcje żołądkowo-jelitowe. Pacjenci zarówno z pierwotną, jak i wtórną niedoczynnością kory nadnerczy wymagają stałej edukacji w celu zapobiegania rozwojowi przełomu nadnerczowego.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Przełom nadnerczowy jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy. Zmniejszenie w ostatnich latach średniej dawki substytucyjnej hydrokortyzonu z 30 mg/24 h do 20 mg/24 h miało na celu ograniczenie występowania powikłań steroidoterapii, takich jak cukrzyca typu 2 czy osteoporoza. Spowodowało to jednak potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia przełomu nadnerczowego, szczególnie w przypadku niepełnej edukacji chorych w zakresie zapobiegania wystąpienia tego powikłania. Obowiązek edukacji chorych spoczywa zarówno na lekarzach rodzinnych, jak i endokrynologach. Ponadto kluczowe znaczenie w zapobieganiu temu potencjalnie śmiertelnemu powikłaniu ma właściwa identyfikacja stanów predysponujących do jego wystąpienia.

Cel. Ocena częstości występowania przełomu nadnerczowego u chorych z rozpoznaną pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy i zidentyfikowanie czynników do niego predysponujących.

Metody. W latach 2003 i 2006 przeprowadzono badania wśród pacjentów należących do Grup Wsparcia Chorych z chorobą Addisona dotyczące doświadczeń związanych z przebyciem przełomu nadnerczowego. W badaniu z 2003 r. uczestniczyli pacjenci z Wielkiej Brytanii, Kanady, Australii i Nowej Zelandii, w 2006 r. – tylko z Wielkiej Brytanii. Badania przeprowadzono z wykorzystaniem ankiet rozsyłanych pocztą. Ankieta z 2003 r. obejmowała: dane demograficzne, wzrost i wagę pacjenta, informację o rodzaju, dawkach oraz czasie stosowanych leków, chorobach towarzyszących, sposobie kontaktu z lekarzem rodzinnym i endokrynologiem oraz okoliczności wystąpienia samego przełomu. Pytania zawarte w ankiecie z 2006 r. dotyczyły jedynie wystąpienia przełomu nadnerczowego. W 2003 r. uzyskano odpowiedzi od 485 osób z Wielkiej Brytanii, 148 z Kanady, 123 z Australii i 85 z Nowej Zelandii. W 2006 r. uzyskano odpowiedzi od 261 pacjentów. W sumie uzyskano dane od 841 chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, w tym od 18 po obustronnej adrenalektomii, od 6 z klasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy, od 3 po obustronnym krwawieniu do nadnerczy i od 2 z adrenoleukodystrofią. Z uwagi na brak pełnych informacji we wszystkich ankietach ostatecznej analizie poddano dane pochodzące od 767 pacjentów.

Wyniki. Objawy zagrażającego lub pełnoobjawowego przełomu nadnerczowego, wymagającego hospitalizacji i podania parenteralnie hydrokortyzonu lub płynów i.v. odnotowano u 8% chorych na rok. Ankieta z 2003 r. wykazała, że najczęstszymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia przełomu nadnerczowego były wymioty lub biegunka (56%). Inne sprzyjające mu stany to: infekcja grypopodobna (17%), inna infekcja o ciężkim przebiegu (6%), zabieg operacyjny (6%), utrata przytomności (6%), uraz (4%), wysiłek fizyczny (2%), stres psychiczny (1%), zawał mięśnia sercowego, napad migreny, reakcje alergiczne i hipoglikemia o ciężkim przebiegu. W 2006 r. stwierdzono dodatkowo, że odwodnienie podczas nietypowo upalnego lata w Wielkiej Brytanii było także istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia przełomu. Nie wykazano różnicy między częstością występowania przełomu u kobiet i mężczyzn. Z kolei współwystępowanie niedoczynności kory nadnerczy z cukrzycą typu 1 lub typu 2 albo astmą oskrzelową bądź z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników zwiększyło częstość występowania przełomu. 32% przełomów wystąpiło poza miejscem zamieszkania. 68% ankietowanych w 2006 r. posiadało zestaw z hydrokortyzonem do samodzielnego zastosowania: 12% z nich użyło go samodzielnie w momencie wystąpienia objawów zagrażającego przełomu, zaś 17% miało podany lek przez członka rodziny lub przyjaciela, pozostali oczekiwali na pomoc medyczną. Wg danych z 2003 r. 6% chorych podało sobie lek samodzielnie, zaś 8% otrzymało lek od członka rodziny lub przyjaciela.

Wnioski. Najczęstszym czynnikiem prowadzącym do rozwoju przełomu nadnerczowego u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy są infekcje żołądkowo-jelitowe przebiegające z wymiotami lub biegunką. Nadal potrzebna jest stała edukacja pacjenta o sposobie dostosowania dawki glikokortykosteroidu w sytuacji zwiększonego zapotrzebowania na lek i techniki samodzielnego domięśniowego podania hydrokortyzonu. Każdy pacjent z niedoczynnością kory nadnerczy powinien mieć przy sobie informację o swojej chorobie.

Komentarz:

dr hab. med. Tomasz Bednarczuk, prof. WUM
dr n. med. Urszula Ambroziak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Przedstawiana praca analizuje epidemiologię występowania przełomu nadnerczowego u chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy (NKN). Częstość występowania przełomu nadnerczowego wyniosła 8 na 100 chorych na rok, co stanowi wyższy wskaźnik w stosunku do wcześniejszych doniesień (3-6%). Wynika to zapewne po części z analizy jedynie chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, u których ze względu na niedomogę mineralokortykosteroidową ryzyko przełomu jest wyższe, a po części może być skutkiem zmniejszenia w ostatnich latach zalecanych dawek substytucyjnych hydrokortyzonu. W pracy tej nie ma jednak danych na temat stosowanych dawek glikokortykosteroidów (GKS).

Infekcje żołądkowo-jelitowe były najczęstszym czynnikiem predysponującym do rozwoju przełomu nadnerczowego, co potwierdziło dotychczasowe obserwacje. Wymioty lub biegunka mogą być jednak objawem przełomu z innej przyczyny niż zakażenie przewodu pokarmowego. Niemniej jednak taka sytuacja u chorego z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy jest zawsze stanem zagrożenia życia i stanowi bezwzględne wskazanie do parenteralnego podania glikokortykosteroidów.

Na podstawie ankiety z 2003 r. autorzy zwrócili uwagę na ważny aspekt regionalnych predyspozycji do zaostrzenia objawów niedoczynności kory nadnerczy. Zaobserwowano bowiem, że infekcje grypowe i grypopodobne w Wielkiej Brytanii stanowiły mniejszy procentowy czynnik ryzyka wystąpienia przełomu niż w pozostałych krajach. Mogło to wynikać z większej liczby szczepień przeprowadzanych w Wielkiej Brytanii. Jest to ważny wniosek sugerujący konieczność szczepień u chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy. W Polsce odsetek poddających się szczepieniu przeciw grypie jest bardzo niski i wynosi ok. 6%. Inną ważną obserwacją predysponującą do zaostrzenia pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy jest odwodnienie w okresie gorącego lata.

Stres psychiczny w omawianej pracy przyczynił się w 1% do wystąpienia przełomu. Warto jednak zwrócić uwagę na chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy, u których w naszym ośrodku obserwowaliśmy większą wrażliwość na ostry stres psychiczny i bardzo szybki rozwój objawów przełomu nadnerczowego.

Kolejnym ważnym czynnikiem, który w opisanej pracy przyczynił się w 6% do wystąpienia przełomu, był zabieg operacyjny i okres bezpośrednio następujący po operacji. Co więcej, liczba przełomów w tej sytuacji przewyższyła procentowo liczbę przełomów towarzyszących urazowi. Wskazuje to na konieczność edukacji lekarzy w zakresie odpowiedniego zabezpieczenia okołooperacyjnego pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy w okresie zabiegu i przez odpowiedni czas (3-4 dni) po zabiegu.

Zaobserwowano także, iż przełom nadnerczowy występował częściej u chorych z cukrzycą i astmą, a szczególnie często w sytuacji współwystępowania tych dwóch schorzeń oraz u kobiet z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników (POF). Chorzy z cukrzycą mogą doświadczać zarówno stanu hiperglikemii, czego skutkiem może być odwodnienie, jak i hipoglikemii. Odwodnienie i hipoglikemia mogą być natomiast czynnikami predysponującymi do rozwoju przełomu. U pacjentów z astmą oskrzelową wyjaśnienie obserwowanej skłonności jest trudne i nie jest przez autorów dyskutowane. Nie można tu wykluczyć większej liczby infekcji układu oddechowego w tej grupie chorych. Obserwacja dotycząca kobiet z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników potwierdza wcześniejsze doniesienia, ale przyczyna tej skłonności pozostaje niewyjaśniona.

Ponieważ około 1/3 przełomów miała miejsce poza domem chorego, niezwykle ważnym wnioskiem jest konieczność posiadania przez pacjenta z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy informacji o chorobie. W Polsce, w odróżnieniu od Wielkiej Brytanii, nie ma ujednoliconej formy takiej informacji. Nie zmienia to faktu, iż jakakolwiek informacja (bransoleta, zalaminowana skrócona karta informacyjna) jest lepsza niż jej brak. Powinniśmy w związku z tym stale przypominać chorym z NKN o konieczności jej posiadania.

Z uwagi na bardzo szybki rozwój objawów przełomu w niektórych przypadkach pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy posiadanie przez chorego zestawu do samodzielnego podania hydrokortyzonu i.m. może poprawić rokowanie. W omawianej pracy z 2006 r. 68% chorych posiadało taki zestaw, ale tylko 29% z nich podało sobie lek samodzielnie lub przez osobę z otoczenia. Wyniki te były lepsze w porównaniu z 2003 r., kiedy to 14% chorych zastosowało lek samodzielnie lub otrzymało przez osobę z otoczenia. Nadal wskazuje to jednak na konieczność edukacji chorych na temat wskazań i techniki podania leku.

Niestety w Polsce nie jest dostępny hydrokortyzon w postaci przygotowanej do samodzielnego zastosowania przez chorego. Każdy chory z objawami zagrażającego przełomu czy przełomu nadnerczowego powinien być w związku z tym natychmiast skierowany do szpitalnej izby przyjęć. Dotyczy to także chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, u których wystąpią wymioty lub biegunka, ponieważ objawy te uniemożliwiają efektywne leczenie postacią doustną glikokortykosteroidów.

Należy również pamiętać o możliwości rozwoju przełomu nadnerczowego u chorych z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy, np. po długotrwałej terapii glikokortykosteroidami. Tacy chorzy również wymagają edukacji, w jakich sytuacjach należy zwiększyć dawkę GKS i kiedy należy przyjąć lek parenteralnie.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Endokrynologia”. 01.12.2011(6/257). 

Szczepienia dzieci i młodzieży z chorobami reumatycznymi

dr hab. med. Elżbieta Smolewska
Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Opracowano na podstawie: Vaccination of children and adolescents with rheumatic diseases. Dell’era L, Esposito S, Corona F, Principi N. Rheumatology 2011; 50(8):1358-1365.

Rekomendacje do szczepień ochronnych u dzieci z chorobami reumatycznymi powinny uwzględniać wzrost ryzyka infekcji w tej grupie chorych, zwłaszcza otrzymujących inhibitory TNF-α.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Dzieci z chorobami reumatycznymi znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka infekcji w porównaniu do swoich zdrowych rówieśników ze względu na zmienione działanie układu odpornościowego oraz stosowanie leków immunosupresyjnych. Częściej również wymagają hospitalizacji z powodu ciężkiego przebiegu infekcji (np. posocznica, zapalenie płuc). Stosowane coraz szerzej leczenie biologiczne inhibitorami TNF-α spowodowało zmianę charakteru infekcji w tej grupie pacjentów. Odnotowano, że zakażenia np. dolnych dróg oddechowych są częstą przyczyną zdarzeń niepożądanych, a następnie odstawiania tego rodzaju leczenia w badaniach klinicznych. Opisano również ciężkie zakażenia Streptococcus pneumoniae w czasie leczenia. Terapia inhibitorami TNF-α jest również zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka rozwoju gruźlicy i infekcji oportunistycznych związanych z dysregulacją odpowiedzi limfocytów Th1. Rozszerzanie zakresu leków biologicznych stosowanych jako kolejne linie leczenia u dzieci z chorobami reumatycznymi może spowodować modyfikację odpowiedzi immunologicznej (np. supresję limfocytów T i B) i prowadzić do wzrostu ryzyka chorób infekcyjnych. Dlatego możliwość prewencji różnych zakażeń poprzez szczepienia rutynowo stosowane w zdrowej populacji dzieci i młodzieży powinna mieć zastosowanie także u dzieci z chorobami reumatycznymi. Jednak wielu ekspertów uważa, że zaburzona odpowiedź immunologiczna u tych pacjentów nie pozwoli na uzyskanie seroprotekcyjnego miana przeciwciał. Część z nich obawia się również, że szczepionka może spowodować przetrwałą odpowiedź immunologiczną, czego skutkiem mogą być poważne problemy kliniczne, w tym nawrót układowej choroby tkanki łącznej. W konsekwencji wiele dzieci z chorobami reumatycznymi nie jest szczepionych według powszechnie zalecanych schematów u zdrowych dzieci.

Cel. Weryfikacja hipotezy, czy dzieci z chorobami reumatycznymi szczepione według tego samego schematu jak zdrowe dzieci są rzeczywiście narażone na potencjalne ryzyko rozwoju choroby autoimmunizacyjnej, czy szczepienia te są skuteczne oraz czy powinny istnieć specjalne schematy szczepień w tej grupie dzieci.

Metody. Przegląd dostępnych danych odnośnie ryzyka stosowania szczepionek, immunogenności, skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci z chorobami reumatycznymi.

Wyniki. Analiza międzynarodowych danych z ostatnich 15 lat pokazuje, że temu problemowi jest poświęcona niewielka liczba prac.

Konwencjonalna terapia stosowana u dzieci z chorobami reumatycznymi wywiera niewielki wpływ na odpowiedź immunologiczną po szczepieniu, podczas gdy leczenie biologiczne może powodować zmniejszoną produkcję przeciwciał ochronnych. Aktualne dane o ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem szczepień są wystarczające, aby zachęcać do ich stosowania u dzieci ze stabilną postacią układowej choroby tkanki łącznej. Dotyczy to stosowania inaktywowanych lub rekombinowanych szczepionek. Szczepienia powinny być wstrzymywane jedynie w przypadku aktywnej choroby lub jeśli poprzednie szczepienie spowodowało nawrót choroby.

Istnieje jedynie kilka badań dotyczących stosowania szczepionek żywych u dzieci z chorobami reumatycznymi. Wynika z nich, że szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) jest bezpieczne, podczas gdy inne żywe szczepionki nie powinny być stosowane w czasie immunosupresji do czasu dalszych badań.

Co istotne, szczepienia przeciwko pneumokokom i grypie powinny być mocno rekomendowane w tej grupie pacjentów z uwagi na zwiększone ryzyko tych infekcji związanych z leczeniem immunosupresyjnym.

Wnioski. Istnieje potrzeba dalszych badań w tej dziedzinie, w szczególności w zakresie immunogenności, bezpieczeństwa i skuteczności nowej szczepionki przeciw pneumokokom PCV (Pneumococcal conjugate vaccine), adiuwantowej przeciwgrypowej oraz przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego HPV (Human papillomavirus). Istotne jest wyjaśnienie, jak długo utrzymuje się odporność poszczepienna i czy szczepienia rzeczywiście chronią dzieci z chorobami reumatycznymi przed poszczególnymi infekcjami.

Komentarz:

Problem szczepień ochronnych u dzieci z układowymi chorobami tkanki łącznej (nazywanych tu ogólnie reumatycznymi) od dawna budzi wiele kontrowersji wśród reumatologów dziecięcych. Z jednej strony istnieje przekonanie o korzyściach płynących z ich stosowania u pacjentów zwiększonego ryzyka infekcji, jakie stanowi ta grupa chorych (zaburzona odpowiedź immunologiczna, leczenie immunosupresyjne, częste hospitalizacje), z drugiej zaś obawa o skuteczność szczepienia (produkcja ochronnego stężenia przeciwciał poszczepiennych), a nawet możliwość spowodowania zaostrzenia choroby. Z tego powodu duża część pacjentów z chorobami reumatycznymi jest zwalniana ze szczepień. W ostatnim czasie problem ten stał się jeszcze bardziej aktualny z uwagi na coraz częściej stosowane leczenie biologiczne w tej grupie chorych skierowane przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu α (TNF-α – tumor necrosis factorα).

Praca przeglądowa autorów włoskich stanowi szeroką analizę dostępnych badań klinicznych dotyczących stosowania szczepień ochronnych u dzieci z chorobami tkanki łącznej w aspekcie ich skuteczności, bezpieczeństwa i ryzyka ewentualnej autoimmunizacji poszczepiennej. Badania te mają wiele ograniczeń (często małe grupy chorych, krótki czas obserwacji po szczepieniu, brak badań z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą), jednak wyniki ich dowodzą stosunkowo dobrej immunogenności i bezpieczeństwa odnośnie szczepionek inaktywowanych lub rekombinowanych. Brakuje natomiast badań w zakresie szczepionek żywych z wyjątkiem kilku prac dotyczących szczepienia przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów leczonych niskimi dawkami metotreksatu lub etanerceptem, gdzie stwierdzono dobrą skuteczność i bezpieczeństwo szczepienia.

Dell’era i wsp. na podstawie swojej analizy formułują rekomendacje do szczepień u dzieci z chorobami reumatycznymi, które zachęcają do stosowania szczepień szczepionkami inaktywowanymi w stabilnym okresie choroby, kładąc szczególny nacisk na szczepienia przeciwko pneumokokom i przeciw grypie. Szczepienia żywymi szczepionkami powinny być według nich tematem dalszych badań. Podkreślają również, aby nie szczepić ponownie pacjenta, u którego doszło do zaostrzenia choroby po wcześniejszym szczepieniu.

Artykuł jest kolejnym głosem w trwającej od dawna dyskusji na temat szczepień u dzieci z układowymi chorobami tkanki łącznej, co daje nadzieję, że być może zostanie wkrótce ustalony schemat szczepień w tej grupie chorych, podobnie jak to się stało w przypadku pacjentów z zapalnymi chorobami jelit. ¹

Piśmiennictwo:

1. Rahier JF, et al. Vaccinations in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Rheumatology 2010;49:1815-1827.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Reumatologia”. 06.10.2011 ( 39/191). 

NLPZ modyfikują obraz kliniczny i przebieg pozaszpitalnego zapalenia płuc

dr n. med. Maciej Ciebiada
dr n. med. Tomasz Kmiecik
Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego, Łódź

Opracowano na podstawie: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs May Affect the Presentation and Course of Community-Acquired Pneumonia. Voiriot G, Dury S, Parrot A, Mayaud C, Fartoukh M. Chest 2011;139(2):387-394.

Początkowe leczenie pozaszpitalnego zapalenia płuc niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań choroby.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powszechnie stosowane jako leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, mogą modyfikować odpowiedź zapalną organizmu.

Cel. Ocena wpływu leczenia NLPZ na objawy kliniczne i przebieg pozaszpitalnego zapalenia płuc.

Metody. Do badania w czasie 4 lat obserwacji włączono 90 chorych na pozaszpitalne zapalenie płuc, hospitalizowanych z tego powodu na oddziałach specjalistycznych lub oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM). Do kryteriów wykluczających udział w badaniu należała przewlekła terapia NLPZ i glikokortykosteroidami systemowymi. U wszystkich chorych oceniano sposób leczenia przed hospitalizacją, objawy kliniczne i przebieg zapalenia w czasie pobytu w szpitalu.

Wyniki. Szczegółowa analiza sposobu leczenia zapalenia płuc, które poprzedzało przyjęcie do szpitala, wykazała, że 32 chorych (36%) przyjmowało NLPZ. W momencie przyjęcia do szpitala nie wykazano różnic w nasileniu objawów zapalenia płuc pomiędzy grupą chorych przyjmujących wcześniej NLPZ a chorymi, którzy leków przeciwzapalnych nie przyjmowali. Chorzy przyjmujący NLPZ byli młodsi i mieli mniej chorób współistniejących, zaś objawy zapalenia płuc przed hospitalizacją trwały u nich dłużej. W czasie obserwacji szpitalnej wykazano jednak, że wcześniejsze leczenie NLPZ wiązało się z większym ryzykiem rozwoju powikłań pod postacią ropniaka opłucnej i rozpadu z powstawaniem jam (37,5% v. 7%; p=0,0009); przebieg zapalenia częściej miał charakter inwazyjny (25% v. 5%, p=0,014) i częściej towarzyszyła mu bakteriemia – szczególnie u chorych, którzy w trakcie terapii NLPZ nie przyjmowali antybiotyków (69% v. 27%, p=0,009). Wcześniejsze leczenie NLPZ było niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań zapalenia płuc (OR, 8,1; 95% CI, 2,3-28). Nie wykazano jednak, aby terapia NLPZ wiązała się z większym nasileniem zapalenia systemowego i ryzykiem wystąpienia dysfunkcji narządów.

Wnioski. Wyniki badania sugerują, że początkowe leczenie pozaszpitalnego zapalenia płuc niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań choroby.

Komentarz:

Zakażenia układu oddechowego są najczęstszą przyczyną porad ambulatoryjnych w Polsce i na świecie. Pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP) definiowane jest jako wystąpienie objawów wskazujących na zakażenie dolnych dróg oddechowych ze stwierdzeniem zagęszczeń w polach płucnych na obrazie radiologicznym klatki piersiowej. Zapadalność na PZP wynosi 5-12 przypadków na 1000 mieszkańców i zależy od wieku, osiągając 34 przypadki na 1000 mieszkańców u osób >70. r.ż., a częstość hospitalizacji waha się od 22% (w Wielkiej Brytanii) do 59% (w USA). Najczęstszym czynnikiem etiologicznym pozaszpitalnego zapalenia płuc u dorosłych są bakterie. Wirusy, będące częstszą przyczyną PZP u małych dzieci, stanowią 18-29% jego przyczyn u dorosłych.

Do objawów najczęściej zgłaszanych przez chorych na pozaszpitalne zapalenia płuc należą kaszel, gorączka, duszność i bóle w klatce piersiowej. W badaniu przedmiotowym stwierdza się tachykardię, tachypnoe, stłumienie odgłosu opukowego i trzeszczenia nad polami płucnymi objętymi zapaleniem. Niestety badanie przedmiotowe, charakteryzujące się w tym przypadku wysoką czułością i niską swoistością, nie pozwala na pewne rozpoznanie pozaszpitalnego zapalenia płuc. Tylko u 3-7% chorych z objawami zakażenia dolnych dróg oddechowych PZP było potwierdzone radiologicznie. Stwierdzenie jednoczesnej obecności kaszlu, gorączki (>38°C), tachykardii (>100/min), tachypnoe (>24/min) i ogniskowych trzeszczeń nad polami płucnymi zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania PZP do 42%. Stwierdzenie objawów klinicznych ostrego zakażenia dolnych dróg oddechowych przy braku wymienionych zaburzeń upoważnia do rozpoznania ostrego zapalenia oskrzeli (z wyjątkiem osób >75. r.ż.). Badanie RTG klatki jest zatem metodą z wyboru dla ustalenia rozpoznania pozaszpitalnego zapalenia płuc.

Aktualne wytyczne leczenia w przypadku rozpoznania pozaszpitalnego zapalenia płuc zalecają niezwłoczne włączenie antybiotykoterapii zależnej od wieku chorego, chorób współistniejących, wcześniejszych hospitalizacji i aktualnego miejsca leczenia PZP. Wytyczne rekomendują także stosowanie ibuprofenu i paracetamolu w redukcji bólu towarzyszącego zakażeniom układu oddechowego. Ze względu jednak na niewystarczające dane dotyczące korzyści płynących z obniżania gorączki w leczeniu zakażeń układu oddechowego rutynowe stosowanie NLPZ w zakażeniach układu oddechowego (w tym PZP) nie jest zalecane. Wytyczne zalecają jednak stosowanie ibuprofenu w zmniejszaniu gorączki tylko wówczas, gdy towarzyszy jej znaczny dyskomfort i złe samopoczucie, a także w przypadku współistnienia chorób układu krążenia lub oddechowego.

Niestety NLPZ są często dostępne bez recepty i ponieważ łagodzą objawy zakażenia układu oddechowego, są powszechnie nadużywane w leczeniu tego typu zakażeń. Ponadto podobieństwo objawów klinicznych pozaszpitalnego zapalenia płuc do ostrego zapalenia oskrzeli (szczególnie w początkowym okresie zakażenia) czy wykluczenie zapalenia płuc tylko na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych bez wykonania RTG klatki piersiowej stwarzają zagrożenie leczenia NLPZ chorych na PZP, którzy wymagają antybiotykoterapii. Wyniki przedstawionego badania potwierdzają, że wcześniejsza monoterapia NLPZ, a także terapia łączona antybiotykiem i NLPZ zwiększają ryzyko powikłań zapaleń płuc pod postacią ropniaka opłucnej, tworzenia jam i bakteriemii. Stosowanie NLPZ w monoterapii na początku pozaszpitalnego zapalenia płuc modyfikuje obraz choroby (zmniejsza nasilenie bólu, działa przeciwgorączkowo), wydłużając czas trwania objawów i opóźniając prawidłową diagnozę oraz leczenie. Wyniki badania kładą szczególny nacisk na wczesne, prawidłowe rozpoznanie pozaszpitalnego zapalenia płuc, odpowiednią antybiotykoterapię i sugerują unikanie NLPZ w leczeniu chorych na PZP.

Przedruk z „Nowości w medycynie – POChP i pulmonologia”. 03.11.2011(48/217).