Spis treści

Nie ma przekonujących danych wskazujących na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe któregokolwiek niesteroidowego leku przeciwzapalnego, co jest bardzo poważnym zarzutem. Należy to uwzględniać przy zlecaniu leków tej grupy.

CELE ARTYKUŁU


Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• wymienić niekorzystne oddziaływanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych na układ krążenia

• odpowiednio prowadzić leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi u chorego z chorobą sercowo-naczyniową

•

rozpoznać sytuacje, w których przeciwwskazane jest wdrożenie do leczenia niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na niekorzystne działanie na układ krążenia


Przy rozpatrywaniu działań niepożądanych klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), czyli niewybiórczych inhibitorów obu izoform cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, tradycyjnie koncentrowano się na ich niekorzystnym wpływie na przewód pokarmowy, czyli na działaniach: anorektycznym, emetogennym, probiegunkowym i dyspeptycznym, a zwłaszcza wrzodotwórczym. Znaczące wysiłki mające na celu opracowanie bezpieczniejszych pod względem gastroenterologicznym NLPZ doprowadziły w latach 90. ubiegłego wieku do stworzenia wybiórczych inhibitorów COX-2, które stosowane w dawkach ekwianalgetycznych bez wyjątków wykazują znacząco mniejszą skłonność do powodowania potwierdzonych endoskopowo wrzodów żołądka w porównaniu z klasycznymi NLPZ. 1 Wynika to prawdopodobnie z ustalonej na podstawie badań na zwierzętach zależności, że warunkiem powstania owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego jest jednoczesne zablokowanie obu izoform COX-1 i COX-2. 2

Kiedy już się wydawało, że osiągnięto przełomowy sukces w zakresie bezpieczeństwa stosowania NLPZ, na początku pierwszej dekady XXI w. na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że strukturalnie różne wybiórcze inhibitory COX-2: rofekoksyb, waldekoksyb (i jego prekursor – parekoksyb) oraz celekoksyb, zwiększają ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i innych powikłań zakrzepowych. 3, 4, 5 Po raz pierwszy zwrócił uwagę na ten fakt zespół kardiologów z Cleveland w artykule pt. „Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors”, 6 opierając się na wynikach dostępnych w owych czasach badań VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study, n=8076) 7 i CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, n=8059). 8

„Black box” dla NLPZ

Ryzyko sercowo-naczyniowe

• Stosowanie NLPZ może powodować zagrożenie ciężkimi, także śmiertelnymi, zakrzepowymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi, zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu. Zagrożenia te zwiększają się wraz z długością stosowania leku. Mogą być na nie bardziej narażeni pacjenci z chorobami na podłożu miażdżycy lub z wyjściowo zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

• Lek jest przeciwwskazany w okresie pooperacyjnym po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych.

Tym samym ujawniono niebanalny problem niekorzystnego wpływu nowych wybiórczych leków na układ krążenia, z powodu którego część z nich całkowicie wycofano z użycia – rofekoksyb we wrześniu 2004 r. i waldekoksyb w czerwcu 2005 r. Niedługo potem okazało się, że ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększają także te klasyczne NLPZ, które preferencyjnie, choć niewybiórczo blokują COX-2, takie jak diklofenak, meloksykam czy nimesulid. 9 Ostatecznie podejrzenie padło na wszystkie klasyczne NLPZ, co znalazło odzwierciedlenie w przedstawionych w dalszej części tego artykułu stanowiskach agencji odpowiedzialnych za porejestracyjny nadzór nad bezpieczeństwem leków – amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMA).

W czasach, kiedy osiowym problemem medycyny jest ryzyko sercowo-naczyniowe, kwestia zagrożeń kardiologicznych wynikających ze stosowania NLPZ (termin ten będzie od tego miejsca stosowany dla określenia wszystkich leków blokujących izoenzymy COX, a więc łącznie klasycznych NLPZ i wybiórczych inhibitorów COX-2) ma najwyższy priorytet i musi zostać ostatecznie rozstrzygnięta ze względu na częste stosowanie leków tej rozległej grupy w licznych wskazaniach. NLPZ to prawdopodobnie najczęściej zlecana grupa leków. Szacuje się, że w krajach rozwiniętych 4-9% recept jest wystawianych właśnie na nie. 10 Trzeba jednak mieć świadomość, że obecnie wiedza dotycząca wpływu NLPZ na układ krążenia pozostaje niepełna, wobec czego nie można przedstawić ostatecznej odpowiedzi na wszystkie nurtujące pytania z tego zakresu. W tej sytuacji zaleca się zachowanie ostrożności, czyli traktowanie wszystkich dostępnych NLPZ jako potencjalnie niebezpiecznych pod względem sercowo-naczyniowym. 11

Działanie NLPZ

Powodują one zablokowanie procesów zależnych od prostaglandyn, do których należy zarówno hamowanie cewkowej reabsorpcji Na+ i Cl–, jak i zablokowanie wpływu hormonu antydiuretycznego, przez co NLPZ prowadzą do retencji sodu i wody.

Ważne praktyczne aspekty dotyczące NLPZ, zarówno wybiórczych, jak i niewybiórczych, oraz zagrożeń sercowo-naczyniowych to:

1. Ewentualny podział leków tej grupy w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego, jakie wiąże się z ich stosowaniem.

2. Określenie wpływu tych leków na korzyści z zastosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w małych dawkach w profilaktyce chorób na podłożu miażdżycy.

3. Określenie metod redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem leków tej grupy.

 

Zanim jednak te aspekty zostaną przedstawione, warto przeanalizować mechanizmy odpowiedzialne za niekorzystny wpływ NLPZ na układ krążenia.

NLPZ a nadciśnienie tętnicze

Od dawna wiadomo, że klasyczne NLPZ to grupa leków, których stosowanie niekorzystnie wpływa na terapię chorych na nadciśnienie tętnicze lub z niewydolnością serca. 10, 12

Powodują one zablokowanie procesów zależnych od prostaglandyn, do których należy zarówno hamowanie cewkowej reabsorpcji Na+ i Cl–, jak i zablokowanie wpływu hormonu antydiuretycznego, przez co NLPZ prowadzą do retencji sodu i wody. 13, 14, 15 Blokowanie nerkowego izoenzymu COX-2 powoduje zmniejszenie syntezy prostaglandyny PGE2 i prostacykliny PGI2 o działaniu naczyniorozszerzającym, stąd dodatkowe niekorzystne oddziaływanie inhibitorów COX na przepływ nerkowy i ciśnienie krwi 16 (tab. 1 17 ). Indukowany przez NLPZ niedobór prostaglandyn ma niekorzystny wpływ u chorych na nadciśnienie tętnicze. 10, 12 W niedawno opublikowanym podsumowaniu wyników dwóch metaanaliz i 10 randomizowanych badań klinicznych poświęconych temu zagadnieniu wskazano, że stosowanie NLPZ u chorych na nadciśnienie tętnicze zwiększa skurczowe ciśnienie krwi maksymalnie nawet o 14,3 mmHg, a rozkurczowe maksymalnie o 2,3 mmHg. 18 Dobrze udokumentowano także fakt, że inhibitory COX zmniejszają skuteczność wielu leków hipotensyjnych; wyjątek stanowi brak ich wpływu na hipotensyjne działanie antagonistów kanałów wapniowych. 18, 19, 20 U osób z prawidłową czynnością nerek i prawidłowym ciśnieniem krwi opisane oddziaływania NLPZ mają prawdopodobnie nieistotne klinicznie znaczenie. W przytoczonej wyżej zbiorczej analizie wykazano, że u osób z wyjściowo prawidłowym ciśnieniem krwi leczonych NLPZ średnie ciśnienie krwi wzrasta średnio zaledwie o 1,1 mmHg. 18

Te same mechanizmy, które odgrywają rolę we wpływie NLPZ na ciśnienie krwi, powodują niekorzystne oddziaływanie leków tej grupy u chorych z niewydolnością serca. 21

NLPZ a powikłania zakrzepowe

PGI2 pochodzenia śródbłonkowego przeciwdziała czynnikom prozakrzepowym i aterogennym (tab. 1).

Tabela 1. Eikozanoidy – produkty szlaku cyklooksygenazowego przekształceń kwasu arachidonowego, ich receptory i fizjologiczny wpływ na układ krążenia oraz hemostazę*

Eikozanoid

Receptor

Wpływ na układ krążenia i hemostazę

Prostacyklina (prostaglandyna I2) – PGI2

IP

Działanie antyagregacyjne

Ograniczenie działania czynników proagregacyjnych

Rozkurcz naczyń krwionośnych – obniżenie ciśnienia krwi

Ograniczenie proliferacji komórek mięśni gładkich w ścianie naczyń

Działanie przeciwmiażdżycowe

Ochrona serca przed uszkodzeniem przez wolne rodniki

Ograniczenie przebudowy serca

Tromboksan – TXA2

TPα,β

Aktywacja płytek krwi – działanie proagregacyjne

Skurcz naczyń krwionośnych

Prostaglandyna E2 – PGE2

EP1

EP2

EP3A-D

EP4

Aktywacja płytek krwi (w małych stężeniach przez wpływ na receptor EP3) – działanie proagregacyjne

Działanie antyagregacyjne (w większych stężeniach przez wpływ na receptory IP lub EP2/EP4)

Rozkurcz naczyń krwionośnych większości łożysk naczyniowych

Ochrona serca przed uszkodzeniem przez wolne rodniki (przez wpływ na receptor EP3)

Utrzymanie drożności przewodu tętniczego do momentu urodzenia (przez wpływ na receptor EP4)

Prostaglandyna
F2α – PGF2α

FP

Skurcz tętnic płucnych i naczyń żylnych u człowieka (działanie naczyniowe zależne od gatunku ssaka i łożyska naczyniowego)

Prostaglandyna D – PGD2

DP1

DP2/CHRT2

Rozkurcz skórnych naczyń krwionośnych

* Opracowano na podstawie 17. pozycji piśmiennictwa.

Eikozanoidy wymienione w tabeli powstają pod wpływem swoistych tkankowo syntetaz i wywierają swoje działanie lokalnie przez wpływ na receptory błonowe.

U transgenicznych myszy pozbawionych receptorów IP dla PGI2 zaobserwowano nasilenie procesu krzepnięcia pod wpływem bodźców chemicznych aktywujących płytki i w reakcji na uszkodzenie naczyń, stwierdzono także szybszy rozwój stymulowanej doświadczalnie miażdżycy, nasiloną proliferację komórek mięśniowych w ścianie naczyń oraz większe wzrosty ciśnienia pod wpływem bodźców hipertensyjnych. 22, 23, 24, 25 Także u ludzi mutacja powodująca dysfunkcję receptorów IP, polegająca na zaburzeniach przekazywania sygnałów, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. 26 Tworzenie śródbłonkowej PGI2 zależy od obu cyklooksygenaz zarówno w naczyniach prawidłowych, jak i ze zmianami miażdżycowymi, być może z dominującą rolą COX-2. 27, 28, 29 Płytki krwi mają jedynie izoenzym COX-1, który uczestniczy w tworzeniu głównego metabolitu kwasu arachidonowego tych komórek – tromboksanu TXA2 silnie kurczącego naczynia i aktywującego płytki (tab. 1).

Wydaje się, że szczególnie narażone na niepożądane prozakrzepowe oddziaływania NLPZ są osoby ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach lub skłonnością do zakrzepicy z innych powodów. Przedmiotem kontrowersji jest zależność między potencjałem prozakrzepowym poszczególnych NLPZ a takimi parametrami, jak: stopień wybiórczości wobec COX-2, okres półtrwania leku we krwi (t1/2) i czas ekspozycji na lek.

NLPZ a ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych ze wszystkimi postaciami choroby wieńcowej stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce kardiologicznej, czyli maksymalnie 325 mg/24 h, jest jednoznacznie korzystne. Jest to jedyny NLPZ o udokumentowanym działaniu kardioprotekcyjnym.

We wrześniu 2004 r. firma Merck Sharp & Dohme ogłosiła dobrowolne wycofanie rofekoksybu z rynków na całym świecie z powodu powodowanego przez ten lek ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

W grudniu 2004 r. FDA, opierając się wprawdzie na niewielu, ale za to przekonujących analizach, ogłosiła, że wybiórcze inhibitory COX-2 na zasadzie „zjawiska klasy” powodują zagrożenie wystąpieniem zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, zwłaszcza jeśli są stosowane przewlekle lub u chorych z grup dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, np. bezpośrednio po operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych. 30 Co interesujące, w stanowisku tym zamieszczono też ostrzeżenie, że przewlekle stosowany naproksen również może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Na tej podstawie FDA dość nieprecyzyjnie rekomendowała, aby przy zlecaniu NLPZ (bez ich różnicowania pod względem wpływu na COX-1 i COX-2) brać pod uwagę indywidualne ryzyko sercowo-naczyniowe pacjenta.

W czerwcu 2005 r. podobne stanowisko w stosunku do wybiórczych inhibitorów COX-2 przedstawiła EMA, 31 przy czym wytyczne tej agencji były znacznie precyzyjniejsze niż amerykańskie. EMA uznała, że przeciwwskazane jest stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub objawowym niedokrwieniem ośrodkowego układu nerwowego, a także z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych, natomiast u osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, dyslipidemie, cukrzyca lub nikotynizm, należy zachować szczególną ostrożność przy decydowaniu o wyborze leków tej grupy. Według EMA na ówczesnym etapie nie było rozstrzygnięte, czy dane dotyczące niekorzystnego wpływu stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2 na ryzyko sercowo-naczyniowe odnoszą się również do klasycznych NLPZ.

W okresie od kwietnia do lipca 2005 r. po kompleksowej analizie dostępnych danych medycznych na temat NLPZ i ryzyka sercowo-naczyniowego FDA skierowała do wytwórców wszystkich wybiórczych i niewybiórczych NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, decyzję o konieczności zamieszczania w drukach informacyjnych leku ostrzeżenia o ryzyku sercowo-naczyniowym wynikającym z jego stosowania oraz o zakazie jego wdrożenia po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych. 32, 33 Ostrzeżenie to dla podkreślenia jego rangi ma być zamieszczone w postaci tzw. black box (patrz ramka „Black box” dla NLPZ). W ten sposób w FDA uznano, że nie można dokonać zróżnicowania NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, pod względem możliwości wywoływania powikłań sercowo-naczyniowych.

Niedługo potem, w sierpniu 2005 r., EMA wydała odmienne stanowisko odnośnie ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem klasycznych NLPZ. Na podstawie dostępnych wówczas danych medycznych dla diklofenaku, etodolaku, ibuprofenu, indometacyny, ketoprofenu, meloksykamu, nabumetonu, naproksenu i nimesulidu nie zaleciła wpisywania do ulotek informacyjnych ostrzeżenia o ryzyku sercowo-naczyniowym związanym z przyjmowaniem leków z grupy klasycznych NLPZ. 34 Wkrótce jednak w EMA zmieniono stanowisko i we wrześniu oraz październiku 2006 r. agencja informowała, że nie można wykluczyć wzrostu zagrożenia powikłaniami zakrzepowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub udar, w trakcie leczenia klasycznymi NLPZ. 35 Ryzyko to miałoby wynikać zwłaszcza ze stosowania tych leków przewlekle lub w dużych dawkach.

Stosowanie NLPZ w dużych dawkach

Z wyjątkiem naproksenu i kwasu acetylosalicylowego klasyczne NLPZ stosowane w dużych dawkach powodują podobny umiarkowany wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jak wybiórcze inhibitory COX-2.

W ten sposób agencje amerykańska i europejska regulujące politykę lekową ujednoliciły swoje stanowiska, co wydaje się oczywiste z racji tego, że zespoły ekspertów w swej pracy opierają się na tym samym materiale z badań klinicznych i epidemiologicznych. Prawdopodobnie nie bez znaczenia dla powyższych ustaleń była publikacja z 2006 r. będąca metaanalizą wyników 138 randomizowanych badań klinicznych (n=145 373), w których rozważano, czy istnieją bezpieczne dla serca NLPZ. 36 Wniosek był taki, że z wyjątkiem naproksenu (i oczywiście niezmiennie kwasu acetylosalicylowego) klasyczne NLPZ stosowane w dużych dawkach powodują podobny umiarkowany wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jak wybiórcze inhibitory COX-2. W tym samym roku ukazała się też inna znacząca publikacja, która stała się podstawą do uznania stosowania NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, za niebezpieczne w ostrych zespołach wieńcowych. 37 Stwierdzenie to jest obecnie standardem usankcjonowanym w rekomendacjach leczenia zarówno ostrych zespołów wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST, 38 jak i bez uniesienia odcinka ST. 39 Autorzy wspomnianej wyżej analizy duńskiego rejestru wykazali, że wybiórcze inhibitory COX-2 stosowane we wszystkich dawkach oraz klasyczne NLPZ podawane w większych dawkach zwiększają ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego lub zgonu, jeśli są włączane do leczenia po zawale mięśnia sercowego. Nowsze analizy tego samego rejestru wskazują, że nawet krótkie stosowanie NLPZ, zarówno wybiórczych, jak i niewybiórczych inhibitorów COX-2, u osób po zawale mięśnia sercowego zwiększa ryzyko wystąpienia ponownego zawału lub zgonu. 40

Obecnie w EMA prowadzona jest kompleksowa analiza danych medycznych w celu aktualizacji stanowiska z 2006 r. dotyczącego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas stosowania klasycznych NLPZ. 41

NLPZ a kwas acetylosalicylowy w dawkach kardiologicznych

Kwas acetylosalicylowy, podobnie jak inne klasyczne NLPZ, powoduje uszkodzenia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego w mechanizmie bezpośrednim pułapki jonowej, a przede wszystkim pośrednim, przez zablokowanie syntezy prostaglandyn, stosowany zaś w dawkach kardiologicznych 2-4 razy zwiększa ryzyko objawowych lub powikłanych owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. 42, 43 Według konsensusu American College of Cardiology Foundation, American College of Gastroenterology i American Heart Association, łączenie kwasu acetylosalicylowego w dawkach kardiologicznych z jakimkolwiek inhibitorem COX, czyli zarówno klasycznymi NLPZ, jak i wybiórczymi inhibitorami COX-2, znacznie zwiększa ryzyko owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. 44 Przy takiej terapii skojarzonej u chorych z grupy zwiększonego ryzyka gastroenterologicznego należy wprowadzić inhibitor pompy protonowej. To „zwiększone ryzyko” zostało zdefiniowane we wspomnianym konsensusie i składają się nań takie czynniki, jak: 1) wiek ≥60. r.ż.; 2) stosowanie glikokortykosteroidów; 3) objawy dyspeptyczne lub wskazujące na chorobę refluksową przełyku. Zatem biorąc pod uwagę ryzyko gastroenterologiczne, nie wyróżniono żadnej grupy inhibitorów COX jako bezpieczniejszej w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym stosowanym w prewencji powikłań miażdżycy. Zalecono natomiast rozważenie w takich sytuacjach profilaktyki uszkodzeń przewodu pokarmowego.

Kwas acetylosalicylowy i inhibitory COX

Łączenie kwasu acetylosalicylowego w dawkach kardiologicznych z jakimkolwiek inhibitorem COX, czyli zarówno klasycznymi NLPZ, jak i wybiórczymi inhibitorami COX-2, znacznie zwiększa ryzyko owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Inhibitory COX wpływają też niekorzystnie na kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej prewencji chorób na podłożu miażdżycy. 45 Szczególnie dobrze udokumentowano wpływ ibuprofenu – może on zmniejszać lub znosić korzystne działanie kwasu acetylosalicylowego w chorobach na podłożu miażdżycy. 46, 47 Jest to skutkiem interakcji farmakodynamicznej polegającej na zablokowaniu przez ibuprofen miejsca serynowego COX-1, które staje się przez to niedostępne dla kwasu acetylosalicylowego.

Aby zniwelować opisane powyżej działanie ibuprofenu, zaleca się, aby stosować go dopiero po co najmniej 30 minutach – 2 godzinach (według różnych źródeł) po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub przynajmniej na 8 godzin przed zastosowaniem tego leku. Mniej jest informacji dotyczących interakcji między innymi niewybiórczymi NLPZ a działającym antyagregacyjnie kwasem acetylosalicylowym. W związku z tym sugeruje się podobne podejście jak w przypadku ibuprofenu, czyli zachowanie odpowiednio długiej, co najmniej 2-godzinnej, przerwy między stosowanym jako pierwszy kwasem acetylosalicylowym a niewybiórczymi NLPZ. Należy jednak zwrócić uwagę, że nie wszystkie NLPZ mają kinetykę podobną do krótkodziałającego ibuprofenu.

Minimalizacja ryzyka sercowo-naczyniowego a NLPZ

W celu zmniejszenia zagrożenia sercowo-naczyniowego podczas stosowania NLPZ sugeruje się następujące działania: 48, 49, 50

1. Stosowanie NLPZ w najmniejszej skutecznej dawce i przez możliwie najkrótszy okres.

2. Kompleksową analizę występowania ryzyka sercowo-naczyniowego oraz podjęcie jego modyfikacji niefarmakologicznych i farmakologicznych w trakcie leczenia NLPZ.

3. W przypadku zagrożenia sercowo-naczyniowego wybór leków przeciwbólowych z innych grup: paracetamolu, tramadolu, ich połączeń z opioidami lub zastosowanie kwasu acetylosalicylowego.

4. Monitorowanie, zwłaszcza ściśle (co 2-4 tygodnie) przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co najmniej raz na 3 miesiące, ciśnienia krwi w trakcie leczenia NLPZ i odpowiednie dostosowywanie leczenia hipotensyjnego w razie potrzeby.

5. Odstawienie NLPZ u chorych z chorobami na podłożu miażdżycy, u których rozwinie się nadciśnienie tętnicze na skutek stosowania leków tej grupy.

6. Monitorowanie powstawania lub nasilenia obrzęków w trakcie leczenia NLPZ.

7. Monitorowanie funkcji nerek w trakcie leczenia NLPZ u chorych z wyjściowo upośledzoną czynnością nerek, z oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu w surowicy w ciągu dwóch pierwszych tygodni stosowania leków tej grupy.

8. Zakaz stosowania NLPZ bezpośrednio przed operacjami wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych oraz 3-6 miesięcy po tych zabiegach.

9. Zakaz stosowania NLPZ w okresie 3-6 miesięcy po ostrych zespołach wieńcowych lub zabiegach przezskórnej angioplastyki wieńcowej z wszczepieniem stentów.

10. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego co najmniej 2 godziny przed podaniem niewybiórczych NLPZ, aby uniknąć interakcji farmakodynamicznej skutkującej osłabieniem antyagregacyjnego działania kwasu acetylosalicylowego.

Podsumowanie

Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego wszystkie NLPZ mogą zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe, co objawia się różnymi zespołami klinicznymi, takimi jak ostre zespoły wieńcowe, ostre zespoły niedokrwienne ośrodkowego układu nerwowego lub nagłe zgony. Uwagę na ten fakt zwrócono po analizie wyników badań wybiórczych inhibitorów COX-2, ale problem nie ogranicza się tylko do tej podgrupy NLPZ. Aby ostatecznie określić bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe klasycznych NLPZ, konieczne są dalsze badania. Pewne jest, że działanie leków tej grupy jest niekorzystne u chorych przechodzących ostre zespoły wieńcowe i przez pewien czas po nich, a także w okresie okołozabiegowym przy wszczepianiu pomostów aortalno-wieńcowych oraz przy procedurach z zakresu inwazyjnej kardiologii wieńcowej. Obecnie, kiedy nie mamy pełnej wiedzy na temat wpływu klasycznych NLPZ na ryzyko sercowo-naczyniowe, formułowane są zalecenia zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania ich u osób z chorobami na podłożu miażdżycy lub czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. W takiej sytuacji należy dążyć do zamiany NLPZ na leki o innych mechanizmach działania. Problemem jest leczenie przeciwbólowe i przeciwzapalne NLPZ u osób otrzymujących kwas acetylosalicylowy w profilaktyce pierwotnej lub wtórnej chorób na podłożu miażdżycy. Ibuprofen, a być może także inne klasyczne NLPZ blokują antyagregacyjne działanie kwasu acetylosalicylowego, natomiast kwas acetylosalicylowy niweluje korzyści gastrologiczne wynikające z zastosowania wybiórczych inhibitorów COX-2.

Zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego to zarzut, który eliminuje z lecznictwa potencjalnie bardzo obiecujące leki. Tak stało się w przypadku tiazolidynedionów (rozyglitazonu) i leków stosowanych od bardzo dawna, np. pochodnych efedryny. Czy taki los grozi również niewybiórczym NLPZ?

Piśmiennictwo
  1. 1. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:619-29.
  2. 2. Wallace JL, McKnight W, Reuter BK, Vergnolle N. NSAID-induced gastric damage in rats: requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2. Gastroenterology 2000;119:706-14.
  3. 3. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al., for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352;1092-102.
  4. 4. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352:1081-91.
  5. 5. Solomon SD, Pfeffer MA, McMurray JJ, et al. Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation 2006;114:1028-35.
  6. 6. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;954:954-9.
  7. 7. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
  8. 8. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
  9. 9. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest 2006;116:4-15.
  10. 10. Johanson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Am Intern Med 1994;121:289-300.
  11. 11. Amer M, Bead VR, Bathon J, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardiovascular disease – a cautionary tale. Cardiol Rev 2010;18(4):204-12.
  12. 12. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Int Med 1993;153:477-84.
  13. 13. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1984;310:563-72.
  14. 14. Peplov PV. Properties and actions of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including their effects on prostaglandin and macromolecular synthesis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid 1988;33:239-52.
  15. 15. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. J Clin Pharmacol 1991;31:588-98.
  16. 16. Qi Z, Hao CM, Langenbach RI, et al. Opposite effects of cyclooxygenase-1 and -2 activity on the pressor response to angiotensin II. J Clin Invest 2002;110:61-9.
  17. 17. Smyth EM, Grosser T, FitzGerald GA. Lipid-derived autacoids: eicosanoids and platelet-activating factor. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (editors). Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill Medical, 2011:937-57.
  18. 18. Snowden S, Nelson R. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients. Cardiol Rev 2011;19:184-91.
  19. 19. Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG, SUCCESS-VII Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema patients ≥65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;90:959-63.
  20. 20. Siyam F, Brietzke SA, Sowers JR. Resistant hypertension in office practice: a clinical approach. Hosp Pract (Minneap) 2010:38:90-7.
  21. 21. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008;29:2388-442.
  22. 22. Cheng Y, Austin SC, Rocca B, et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A@2. Science 2002;296:539-41.
  23. 23. Egan K, Smyth E, Fries S, et al. Prostacyclin confers atheroprotection on female mice. Science 2004;306:1954-7.
  24. 24. Kobayashi T, Tahara Y, Matsumoto M, et al. Roles of thromboxane A(2) and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. J Clin Invest 2004;114:784-94.
  25. 25. Cheng Y, Wang M, Yu Y, et al. Cyclooxygenases, mPGES-1 and cardiovascular function. J Clin Invest 2006;116:1391-9.
  26. 26. Arehart E, Stitham J, Asselbergs FW, et al. Acceleration of cardiovascular disease by a dysfunctional prostacyclin receptor mutation: potential implications for cyclooxygenase-2 inhibition. Circ Res 2008;102:986-93.
  27. 27. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:272-7.
  28. 28. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:735-41.
  29. 29. Belton O, Byrne D, Kearney D, et al. Cyclooxygenase-1 and -2-dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis. Circulation 2000;102:840-5.
  30. 30. FDA 2004: Public Health Advisory: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Products (NSAIDS). http://www.fda.gov/Drugs/DrugsSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders
  31. 31. EMA 2005a: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. http://www.ema.europa.eu/news_and_events/news
  32. 32. FDA 2005a: Analysis and recommendations for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk. J Pain Palliat Care Pharmacother 2005;19:83-97.
  33. 33. FDA 2005b: COX-2 Selective (includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). http://www.fda.gov/Drugs/DrugsSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders
  34. 34. EMA 2005b: Press release on cardiovascular safety on non-selective NSAIDS. http://www.ema.europa.eu/news_and_events/news
  35. 35. EMA 2006: European Medicines Agency update on review of non-selective NSAIDs. Press release. http://www.ema.europa.eu/news_and_events/news
  36. 36. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomized trials. BMJ 2006;332:1302-8.
  37. 37. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation 2006;113:2906-13.
  38. 38. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarctionin patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619.
  39. 39. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
  40. 40. Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction. Circulation 2011;123:2226-35.
  41. 41. EMA 2011: European Medicines Agency starts new review of cardiovascular risks of non-selective NSAIDs. Press release. http://www.ema.europa.eu/news_and_events/news
  42. 42. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-30.
  43. 43. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795-801.
  44. 44. Bhat DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents. Circulation 2008;118:1894-909.
  45. 45. Gladding PA, Webster MWI, Farrell HB, et al. The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-3.
  46. 46. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
  47. 47. Wilner KD, Rushing M, Walden C, et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2002;42:1027-30.
  48. 48. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update for clinicians. A scientific statement from American Heart Association. Circulation 2007;115:1634-42.
  49. 49. Taubert KA. Can patients with cardiovascular disease take nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Circulation 2008;117:e322-4.
  50. 50. Whelton A, Gibofsky A. Minimizing cardiovascular complications during the treatment of osteoarthritis. Am J Ther 2011;18:466-7.

Następny artykuł:

Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi

dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka
dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych