Cefalosporyny

Wprowadzenie

Cefalosporyny są antybiotykami β-laktamowymi, których mechanizm działania i budowa są podobne do penicylin (rycina). Penicyliny i cefalosporynymają ten sam czteroczłonowy „rdzeń”– pierścień β-laktamowy, ale cefalosporyny mają dodatkowy atom w pierścieniu bocznym. Zmodyfikowanie łańcuchów bocznych któregokolwiek pierścienia zmienia aktywność przeciwbakteryjną, oporność na β-laktamazy lub farmakokinetykę. Drobnoustroje chorobotwórcze wrażliwe na penicyliny są zazwyczaj wrażliwe na cefalosporyny. Wyjątkiem są rodzaje Listeria oraz Pasteurella. Cefalosporyny są aktywne wobec powszechnie występujących bakterii Gram-ujemnych, takich jak: Escherichia coli, nie dający się typować Haemophilus influenzae (ntHi) oraz Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (methicilin-susceptible Staphylococcusaureus, MSSA), ale wszystkie oporne na metycylinę szczepy S. auraeus (methicilin-resistant Staphylococcusaureus, MRSA) i enterokoki są oporne na cefalosporyny. Ze względu na minimalne zastosowanie lub niedostępność nie zostały omówione: cefalotyna, moksalaktam, cefamandol, cefonicyd, ceforanid, ceftyzoksym, cefoperazon, cefpirom, cefmetazol i cefotetan.

Mechanizm działania

Aby ułatwić zrozumienie mechanizmu działania cefalosporyn, porównajmy sztywną ścianę komórkową bakterii do serii zachodzących na siebie jednostek, przypominających dachówki. Podczas replikacji bakteria usuwa te „dachówki” obwodowo, aby umożliwić podział komórki za pomocą procesu podobnego do „obrywania” z jednoczesnym umieszczaniem nowych „dachówek”na końcach tego, co stanie się dwiema bakteriami. Ten proces wymaga udziału enzymów, które sprzęgają dachówki. Te enzymy są miejscem działania antybiotyków β-laktamowych i są nazwane białkami wiązania penicylin (penicylin-binding protein, PBP). Działanie antybiotyku wymaga związania się z PBP, co zapobiega zamknięciu wrażliwych końców dzielącej się komórki bakteryjnej, powoduje naturalne powstanie hiperosmotycznego ciśnienia wewnątrz komórki bakteryjnej, co prowadzi do jej rozerwania. Dlatego antybiotyki β-laktamowe są bakteriobójcze.

Mechanizm oporności bakterii

Antybiotyki β-laktamowe mają duże powinowactwo do większości PBP wrażliwych bakterii chorobotwórczych. Każdy szczep bakteryjny ma liczne i różne PBP. Bakterie Gram-ujemne mogą mieć mieszankę miejsc wiążących penicyliny inną niż bakterie Gram-dodatnie. Różne cefalosporyny wiążą się z odmiennymi PBP z różnym natężeniem (przede wszystkimz PBP 2B, 1A i 2X, a słabiej z PBP3). Mutacje PBP mogą zmniejszać powinowactwo antybiotyków β-laktamowych u pewnych drobnoustrojów chorobotwórczych, co wymaga zwiększania stężenia leku, aby zahamować wzrost bakterii, gdyż antybiotyk musi znaleźć się w pobliżu zmutowanych PBP. Większe dawki leku mogą zwalczyć tę przeszkodę, tak jak w przypadku stosowania dużych dawek amoksycyliny w ostrym zapaleniu ucha środkowego wywołanym przez niewrażliwy na penicyliny Streptococcus pneumoniae (penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP).
Innym powszechnie występującym mechanizmem oporności jest wytwarzanie β-laktamaz – enzymów bakteryjnych, które otwierają rdzeń pierścienia β-laktamowego, co uniemożliwia połączenie się antybiotyku z PBP. Przykładem jest β-laktamaza TEM-1 ntHi, która inaktywuje cefaklor i cefprozyl. Zmiany strukturalne wprowadzone w pierścieniach lub łańcuchach bocznych cefalosporyn chronią wrażliwe miejsca przed działaniem β-laktamaz. Dlatego ce-furoksym lub ceftriakson są odporne na działanie licznych β-laktamaz, łącznie z ntHi TEM-1. β-laktamazy o rozszerzonym zakresie substratowym (extended spectrum beta-laktamases, ESBL) oraz β-laktamazy Amp-C, znajdowane przede wszystkim u szpitalnych szczepów Gram-ujemnych bakterii chorobotwórczych, inaktywują wszystkie obecnie stosowane cefalosporyny.