Reakcje ziarniniakowe

W związku z zastosowaniem inhibitorów TNF-α często stwierdza się ziarniniaki przypominające sarkoidozę.[29] W literaturze powikłanie takie opisywane jest głównie podczas leczenia etanerceptem i infliksymabem.[30] Objawy pojawiają się od 1 miesiąca do 5 lat od rozpoczęcia terapii. Typowo zmiany skórne lokalizują się w bliznach. Zmiany narządowe dotyczą przede wszystkim węzłów chłonnych i płuc.[31] Po stosowaniu infliksymabu odnotowano ciekawy przypadek rozwoju ziarniniaka obrączkowatego.[32]

Choroby autoimmunologiczne

Podczas stosowania inhibitorów TNF często dochodzi do tworzenia przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Pojawianie się ANA obserwowano u 11 proc. chorych otrzymujących etanercept i u 34 proc. pacjentów leczonych infliksymabem, przeciwciała anty-dsDNA stwierdzano odpowiednio u 15 i 9 proc. pacjentów poddanych sześciomiesięcznej terapii.[33] Zaburzenia immunologiczne manifestują się ponadto produkcją różnych innych przeciwciał:

• ANCA,
• krioglobulin,
• przeciwciał antyfosfolipidowych,
• anty-Ro/La.[33]

Przyjmuje się, że jednym z potencjalnych mechanizmów schorzeń autoimmunizacyjnych związanych z terapią anty-TNF-α może być odkładanie się kompleksów immunologicznych aktywujących komplement, odpowiedzialnych za III typ reakcji immunologicznej. Sugeruje się także, że hamowanie TNF może prowadzić do zmiany profilu cytokin i wzrostu udziału cytokin produkowanych przez Th2. Cytokiny te mogą mediować zapalenie naczyń w takich chorobach, jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.

W grupie chorób autoimmunologicznych związanych z terapią antagonistami TNF-α pierwsze miejsce pod względem częstości występowania zajmuje zapalenie naczyń. Szacuje się, że pojawia się ono u 3,9 proc. pacjentów stosujących powyższą terapię.[34] Powikłanie to obserwuje się najczęściej u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (84 proc.), głównie po stosowaniu etanerceptu (52 proc.) oraz infliksymabu (42 proc.).[35] Według danych literaturowych średni czas od rozpoczęcia terapii lekami anty-TNF-α do wystąpienia objawów wynosi ok. 38 tygodni.[35] Prezentacja kliniczna obejmuje zmiany ograniczone przede wszystkim do skóry (87 proc.) w postaci:

• plamicy (57 proc.),
• zmian wrzodziejących (9 proc.),
• guzków (9 proc.),
• vasculitis w obrębie palców (6 proc.),
• osutki plamisto-grudkowej (5 proc.).[34]

Zmiany układowe stwierdzano u 24 proc. pacjentów i dotyczyły one:

• obwodowego układu nerwowego (16 proc.),
• nerek (13 proc.),
• OUN (4 proc.),
• płuc (3 proc.).[34,36]

W obrazie histopatologicznym zmiany wykazują najczęściej cechy leukocytoklastycznego zapalenia naczyń (63 proc.), rzadziej stwierdza się martwicze zapalenie naczyń (17 proc.) i limfocytarne zapalenie naczyń (6 proc.).[36,37]

Postępowanie polega na odstawieniu leczenia, co powoduje ustępowanie zmian u 90 proc. pacjentów.[34] Po wznowieniu terapii stwierdza się nawroty. Występowanie zapalenia po różnych lekach z grupy anty-TNF-α sugeruje możliwość efektu klasy i nadwrażliwości krzyżowej. Pacjenci, którzy z powodu schorzenia podstawowego otrzymują poza anty-TNF-α inne leki, przy dobrej kontroli objawów mogą jednak nie wymagać odstawienia terapii anty-TNF-α.[34]

Toczeń rumieniowaty układowy rozwija się natomiast rzadko. Częstość występowania tego powikłania wynosi poniżej 0,5 proc. i dotyczy głównie chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (80 proc.).[38] Toczeń rumieniowaty najczęściej odnotowano po stosowaniu infliksymabu (44 proc.) i etanerceptu (40 proc.).[39] U 94 proc. chorych schorzenie charakteryzuje się obecnością różnych przeciwciał, w tym:

• ANA (79 proc.),
• anty-dsDNA (72 proc.),
• aPL (11 proc.),
• anty-Sm (10 proc.).[40]

Zmiany skórne dotyczą 89 proc. chorych i w 67 proc. przypadków są typowe dla SLE:

• malar rash,
• nadwrażliwość na słońce,
• DLE (ang. discoid lupus erythematosus.[39-41]

Nadżerki na błonach śluzowych jamy ustnej ma ok. 4 proc. chorych.[41] Zmiany układowe są łagodne i najczęściej obejmują układ stawowo-mięśniowy (u 39 proc. pacjentów), powodując zapalenie stawów (u 31 proc.).[40,42] Objawy ogólne w postaci gorączki, złego samopoczucia, astenii występują u 29 proc. pacjentów.[40] Rzadziej stwierdza się:

• cytopenię (22 proc.),
• zapalenie błon surowiczych (12 proc.),
• nefropatię (7 proc.),
• zajęcie OUN (3 proc.).[40]

U chorych z łagodnym nasileniem objawów układowych odstawienie leków anty-TNF-α może być wystarczające do uzyskania ustąpienia zmian w okresie od kilku tygodni do 6 miesięcy.[39-41] Schorzenie wykazuje także dobrą reakcję na glikokortykosteroidy. U pacjentów z mało nasilonymi zmianami ograniczonymi do skóry lub zaburzeniami immunologicznymi można rozważyć kontynuację terapii anty-TNF-α, pod warunkiem ścisłego monitorowania ich stanu. Istnieje także możliwość zmiany leku w obrębie grupy inhibitorów TNF-α.[40]

Do innych schorzeń, których patogeneza może być związana z udziałem mechanizmów autoimmunizacyjnych opisywanych w związku z terapią anty-TNF-α, należą: