• łysienie plackowate,
  • nawracające zapalenie chrząstek,
  • twardzina ograniczona,
  • bielactwo,
  • linijna IgA dermatoza pęcherzowa.[43-46]


Czas ujawnienia się tych schorzeń bywa różny, zwykle jednak następuje w pierwszym roku leczenia.[43-46]

Inne reakcje skórne

W literaturze można znaleźć wiele doniesień na temat różnych dermatoz, na których rozwój mogła wpłynąć terapia lekami anty-TNF-α. Na uwagę zasługują m.in. przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, które obserwowano podczas leczenia adalimumabem i etanerceptem.[47,48] Zmiany typu rumienia wielopostaciowego odnotowano także w związku z podaniem infliksymabu.[49] Zmiany trądzikopodobne, trądzik różowaty, mucynozę skórną wiązano z terapią adalimumabem oraz infliksymabem.[50,51] Z wieloletnich obserwacji, które dotyczą zwłaszcza infliksymabu, wynika, że lek ten może się często przyczyniać do zarówno nadmiernej potliwości, jak i suchości skóry, rzadko natomiast występuje łojotok, zaburzenia pigmentacji, łysienie, zapalenie mieszków włosowych.[52] Ponadto do dermatoz, które wiązano z podaniem tego leku, zaliczono:

  • osutkę pęcherzową,
  • obrzęk powiek,
  • zmiany typu perniosis,
  • cellulitis,
  • martwicze zapalenie powięzi,
  • neutrofilowe zapalenie gruczołów ekrynowych,
  • zespół Sweeta,
  • rumień guzowaty.[53,54]

Infekcje

Dane epidemiologiczne na temat występowania zakażeń skóry po lekach hamujących działanie TNF-α są zróżnicowane. Według British Society for Rheumatology Biologics Register na infekcje skóry zapada 12-18 na 1 tys. pacjentów na rok, natomiast RABBIT podaje, że częstość ta waha się 37-76 na 1 tys. pacjentów na rok.[55,56] Głównie są to infekcje bakteryjne i wirusowe. Dominuje zapalenie mieszków włosowych i czyraczność. Często rozpoznawane są także: półpasiec, zakażenia wirusem opryszczki zwykłej i wirusem brodawczaka ludzkiego (brodawki). Do rzadkich powikłań należy grzybica skóry gładkiej i grzybica paznokci. Jako kazuistykę można potraktować opisy nawracającej leiszmaniozy po stosowaniu adalimumabu oraz atypowej skórnej blastomykozy po leczeniu infliksymabem.[57,58]

Wzrost zachorowalności na czerniaka

Baza FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) dostarcza danych na istotny związek wzrostu częstości zachorowania na czerniaka u pacjentów leczonych preparatami anty-TNF-α, z wyjątkiem certolizumabu.[59] Wzrost ryzyka zachorowania na czerniaka potwierdziły również retrospektywne badania kohortowe i badania kliniczno-kontrolne przeprowadzone u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit.[60] Podobne wyniki uzyskano na podstawie prospektywnego badania kohortowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy byli leczeni anty-TNF-α oraz przeprowadzone metaanalizy.[61]

Wzrost zachorowalności na raka kolczystokomórkowego

Opublikowane analizy wskazują na wzrost zachorowalności na raka kolczystokomórkowego u chorych na łuszczycę leczonych etanerceptem, w porównaniu z ogólną populacją w USA.[62] Nie można natomiast jednoznacznie stwierdzić związku pomiędzy wyższą częstością występowania raka kolczystokomórkowego a stosowaniem adalimumabu.[63] Na podstawie przeglądu badań prowadzonych u pacjentów z łuszczycą leczonych adalimumabem uzyskano sprzeczne wyniki.[60] Zwiększona zapadalność na nieczerniakowe raki skóry wśród chorych na łuszczycę może jednak być uwarunkowana innymi czynnikami związanymi z chorobą podstawową.[64] W żadnym z cytowanych badań nie odnotowano wzrostu częstości występowania raka podstawnokomórkowego. Potencjalny związek tego nowotworu z terapią anty-TNF-α udokumentowano tylko w pojedynczych opisach przypadków.[65]

Wzrost zachorowalności na chłoniaki

U chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych inhibitorami TNF-α odnotowano blisko dwukrotny wzrost częstości występowania chłoniaków.[60] Czas międzywdrożeniem terapii a wystąpieniem chłoniaka był bardzo krótki (mediana 8 tygodni).[66]

Metaanalizy nie potwierdzają jednakże wyraźnego związku pomiędzy stosowaniem antagonistów TNF-α wzrostem częstości nowotworów, w tym chłoniaków.[67,68] Brak zwiększonego ryzyka zapadalności na nowotwory nie potwierdza także baza PSOLAR obejmująca międzynarodowy rejestr pacjentów z łuszczycą leczonych infliksymabem oraz innymi terapiami biologicznymi.[69]

Wnioski

1. Skórne reakcje niepożądane po stosowaniu inhibitorów TNF-α są częste, ale w części przypadków nie wymagają przerwania terapii.

2. Zamiana leku na alternatywny z grupy inhibitorów TNF-α jest możliwa, chociaż opisano przypadki paradoksalnego zaostrzenia zmian skórnych związanego z mechanizmem działania tej klasy leków.

3. Decyzja dotycząca kontynuacji leczenia anty-TNF-α zależy od nasilenia zmian skórnych, reakcji na terapię i dysponowania alternatywnymi metodami postępowania w schorzeniu podstawowym.

ABSTRACT
Biologic therapy is being used in inflammatory diseases ever more frequently, and above all, in rheumatology, gastroenterology and dermatology. A review of the literature on cutaneous side effects of antitumor necrosis factor biologic therapy is presented. Reported cutaneous events include infusion and injection site reactions, papulo-pustular eruptions (psoriasis), granulomatous reactions, autoimmune disorders (vasculitis), cutaneous infections, and cutaneous neoplasms.

KEYWORDS: biologic therapy, inflammatory diseases, cutaneous side effects, necrosis factor.

Zdjęcia: autorki – archiwum prywatne, przypadków – Katedra i Klinika Dermatologii SUM (5)

Piśmiennictwo

1. Murdaca G, Spanò F, Puppo F. Selective TNF-α inhibitor-induced injection site reactions. Expert Opin Drug Saf. 2013;12:187-93.

2. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE et al. Adalimumab, a fully human anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;45:35-45

3. Hillemand CG, Leong RW. Education and imaging. Gastrointestinal: Cutaneous reaction associated with loss of response to adalimumab. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:1073

4. Heldmann F, Baraliakos X, Kiltz U et al. Clinical experience with the European Ankylosing Spondylitis Infliximab Cohort (EASIC): long-term extension over 7 years with focus on clinical efficacy and safety. Clin Exp Rheumatol. 2016;34:184-90

5. Wang J, Zhan Q, Zhang L. A systematic review on the efficacy and safety of Infliximab in patients with psoriasis. Hum Vaccin Immunother. 2016;12:431-7

6. Bavbek S, Kendirlinan R, Çerçi P et al. Rapid Drug Desensitization with Biologics: A Single-Center Experience with Four Biologics. Int Arch Allergy Immunol. 2016;17:227-33

7. Fréling E, Peyrin-Biroulet L, Poreaux C et al. IgE antibodies and skin tests in immediate hypersensitivity reactions to infliximab in inflammatory bowel disease: impact on infliximab retreatment. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:1200-8

8. Bruzzese V, De Francesco V, Hassan C et al. New onset or worsening of psoriasis following biologic therapy: A case series. Int J Immunopathol Pharmacol. 2017;30:70-2

9. Brown G, Wang E, Leon A et al. Tumor necrosis factor-α inhibitor-induced psoriasis: Systematic review of clinical features, histopathological findings, and management experience. J Am Acad Dermatol. 2017;76:334-41

10. Kirthi S, Tobin AM, Hussey M, et al. Anti-TNFα antibody-induced psoriasiform skin lesions in patients with inflammatory bowel disease: an Irish Cohort Study. QJM. 2017; pii: hcx003. doi: 10.1093/qjmed/hcx003. [Epub ahead of print]

11. Eickstaedt JB, Killpack L, Tung J, et al. Psoriasis and Psoriasiform Eruptions in Pediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Agents. Pediatr Dermatol. 2017;34:253-60

12. Ciccarelli F, De Martinis M, Sirufo MM, Ginaldi L. Psoriasis Induced by Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Agents: A Comprehensive Review of the Literature. Acta Dermatovenerol Croat. 2016;24:169-74

13. Antonio JR, Sanmiguel J, Cagnon GV et al. Infliximab in patients with psoriasis and other inflammatory diseases: evaluation of adverse events in the treatment of 168 patients. An Bras Dermatol. 2016;91:306-10

14. Loh TY, Cohen PR. Infliximab-Associated Psoriasiform Dermatitis: Case Report and Review of a Seemingly Paradoxical Inflammatory Response. Cureus. 2016;8:e773

15. Cankurtaran E, Ekiz F, Hamamci M et al. Psoriasiform Skin Lesions Are Caused by Both Infliximab and Adalimumab in a Patient with Crohn's Disease. Dig Dis Sci. 2016;61:1206-7

16. Nguyen K, Vleugels RA, Velez NF et al. Psoriasiform reactions to anti-tumor necrosis factor α therapy. J Clin Rheumatol. 2013;19:377-81

17. Khanna R, Feagan BG. Safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: current understanding of the potential for serious adverse events. Expert Opin Drug Saf. 2015;14:987-97

18. George LA, Gadani A, Cross RK et al. Psoriasiform Skin Lesions Are Caused by Anti-TNF Agents Used for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis Sci. 2015;60:3424-30

19. Cleynen I, Van Moerkercke W, Billiet T, et al. Characteristics of Skin Lesions Associated With Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2016;164:10-22

20. Fréling E, Baumann C, Cuny JF et al. Cumulative incidence of, risk factors for, and outcome of dermatological complications of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease: a 14-year experience. Am J Gastroenterol. 2015;110:1186-96

21. Mourad AA, Boktor MN, Yilmaz-Demirdag Y, Bahna SL. Adverse reactions to infliximab and the outcome of desensitization. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115:143-6

22. Marzano AV, Tavecchio S, Berti E et al. Paradoxical Autoinflammatory Skin Reaction to Tumor Necrosis Factor Alpha Blockers Manifesting as Amicrobial Pustulosis of the Folds in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Medicine (Baltimore). 2015;94:e1818

23. Włodarczyk M, Sobolewska A, Wójcik B et al. Correlations between skin lesions induced by anti-tumor necrosis factor-α and selected cytokines in Crohn's disease patients. World J Gastroenterol. 2014;20:7019-26

24. Bulur I, Keseroglu HO, Saracoglu ZN, Gönül M. Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (Baboon syndrome) associated with infliximab. J Dermatol Case Rep. 2015;9:12-4

25. Hellström AE, Färkkilä M, Kolho KL. Infliximab-induced skin manifestations in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2016;51:563-71

26. Nakamura M, Lee K, Singh R et al. Eczema as an adverse effect of anti-TNF-α therapy in psoriasis and other Th1-mediated diseases: a review.J Dermatolog Treat. 2017;28:237-41

27. Tong Q, Cai Q, de Mooij T et al. Adverse events of anti-tumor necrosis factor therapy in ankylosing spondylitis. PLoS One. 2015;10:e0119897

28. Hawryluk EB, Linskey KR, Duncan LM, Nazarian RM. Broad range of adverse cutaneous eruptions in patients on TNF-alpha antagonists. J Cutan Pathol. 2012;39:481-92

29. Amber KT, Bloom R, Mrowietz U, Hertl M. TNF-α: a treatment target or cause of sarcoidosis? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:2104-11

30. Numakura T, Tamada T, Nara M et al. Simultaneous development of sarcoidosis and cutaneous vasculitis in a patient with refractory Crohn's disease during infliximab therapy. BMC Pulm Med. 2016;11:16-30

31. Baha A, Hanazay C, Kokturk N, Turktas H. A Case of Sarcoidosis Associated With Anti-Tumor Necrosis Factor Treatment. J Investig Med High Impact Case Rep. 2015;3:2324709615571366

32. Ratnarathorn M, Raychaudhuri SP, Naguwa S. Disseminated granuloma annulare: a cutaneous adverse effect of anti-tnf agents. Indian J Dermatol. 2011;56:752-4

33. Chimenti MS, Spinelli FR, Giunta A et al. Emergence of antinuclear antibodies in psoriatic patients treated with infliximab: personal experience and literature review. Drug Dev Res. 2014;75:S61-3

34. Sokumbi O, Wetter DA, Makol A, Warrington KJ. Vasculitis associated with tumor necrosis factor-α inhibitors. Mayo Clin Proc. 2012;87:739-45

35. Kivelevitch D, Mansouri B, Menter A. Long term efficacy and safety of etanercept in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Biologics. 2014;8:169-82

36. Song Y, Shi YH, He C et al. Severe Henoch-Schönlein purpura with infliximab for ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 2015;21:6082-7

37. Galaria NA, Werth VP, Schumacher HR. Leukocytoclastic vasculitis due to etanercept. J Rheumatol 2000;27:2041-4

38. Machado NP, Reis Neto ET, Soares MR et al. The skin tissue is adversely affected by TNF-alpha blockers in patients with chronic inflammatory arthritis: a 5-year prospective analysis. Clinics (Sao Paulo). 2013;68:1189-96

39. Durand AL, Goussot JF, Thiolat D et al. Anti-tumour necrosis factor α-induced lupus erythematosus panniculitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;doi: 10.1111/jdv.14103. [Epub ahead of print]

40. Sifuentes Giraldo WA, Ahijón Lana M, García Villanueva MJ et al. Chilblain lupus induced by TNF-α antagonists: a case report and literature review. Clin Rheumatol. 2012;3:563-8

41. Blanco R, González-Gay MA, González-López MA et al. Refractory highly disfiguring lupus pernio: a dramatic and prolonged response to infliximab. Int J Dermatol. 2015;54:e321-2

42. Mocci G, Marzo M, Papa A et al. Dermatological adverse reactions during anti-TNF treatments: focus on inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013;7:769-79

43. Hoffmann J, Hadaschik E, Enk A, et al. IgA Bullous Dermatosis Secondary to Infliximab Therapy in a Patient with Ulcerative Colitis. Dermatology. 2015;231:112-5

44. Lories RJ, de Vlam K. Tumour necrosis factor inhibitors in the treatment of psoriatic arthritis: a view on effectiveness, clinical practice and toxicity. Expert Opin Biol Ther. 2014;14:1825-36

45. Jain A, Singh JA. Harms of TNF inhibitors in rheumatic diseases: a focused review of the literature. Immunotherapy. 2013;5:265-99

46. Zardawi IM.Adverse cutaneous reactions to tumour necrosis factor alpha antagonists. Pathology. 2013;45:521-3

47. Beuthien W, Mellinghoff HU, von Kempis J. Skin reaction to adalimumab. Arthritis Rheum. 2004;50:1690-2

48. Owczarczyk-Saczonek A, Zdanowska N, Znajewska-Pander A, Placek W. Stevens-Johnson syndrome in a patient with rheumatoid arthritis during long-term etanercept therapy. J Dermatol Case Rep. 2016;10:14-6

49. Edwards D, Boritz E, Cowen EW, Brown RS. Erythema multiforme major following treatment with infliximab. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;115:e36-40

50. Hernández MV, Meineri M, Sanmartí R. Skin lesions and treatment with tumor necrosis factor alpha antagonists. Reumatol Clin. 2013;9:53-61

51. Lesiak A, Włodarczyk M, Sobolewska A et al. Can biologic treatment induce cutaneous focal mucinosis? Postepy Dermatol Alergol. 2014;31:413-6

52. Failla V, Sabatiello M, Lebas E, et al. Cutaneous adverse effects of TNFalpha antagonists]. Rev Med Liege. 2012;67

53. Hernández MV, Sanmartí R, Cañete JD et al. BIOBADASER 2.0 Study Group.Cutaneous adverse events during treatment of chronic inflammatory rheumatic conditions with tumor necrosis factor antagonists: study using the Spanish registry of adverse events of biological therapies in rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65:2024-31

54. Papamichael K, Mantzaris GJ, Peyrin-Biroulet L. A safety assessment of anti-tumor necrosis factor alpha therapy for treatment of Crohn’s disease. Expert Opin Drug Saf. 2016;15:493-501

55. Galloway JB, Mercer LK, Moseley A et al. Risk of skin and soft tissue infections (including shingles) in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2013;72:229-34

56. Kimball AB, Schenfeld J, Accortt NA et al. Incidence rates of malignancies and hospitalized infectious events in patients with psoriasis with or without treatment and a general population in the U.S.A.: 2005-09. Br J Dermatol. 2014;170:366-73

57. Smith RJ, Boos MD, Burnham JM et al. Atypical Cutaneous Blastomycosis in a Child With Juvenile Idiopathic Arthritis on Infliximab. Pediatrics. 2015;136:e1386-9

58. Juzlova K, Votrubova J, Kacerovska D et al. Visceral leishmaniasis with cutaneous symptoms in a patient treated with infliximab followed by fatal consequences. Dermatol Ther. 2014;27:131-4

59. Nardone B, Hammel JA, Raisch DW et al. Melanoma associated with tumour necrosis factor-α inhibitors: a Research on Adverse Drug events And Reports (RADAR) project. Br J Dermatol. 2014;170:1170-2

60. Chen Y, Friedman M, Liu G et al. Do tumor necrosis factor inhibitors increase cancer risk in patients with chronic immune-mediated inflammatory disorders? Cytokine. 2016 Sep26. pii: S1043-4666(16)30519-1

61. Olsen CM, Hyrich KL, Knight LL, Green AC. Melanoma risk in patients with rheumatoid arthritis treated with tumour necrosis factor alpha inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Melanoma Res. 2016;26:517-23

62. Sorenson E, Koo J. Evidence-based adverse effects of biologic agents in the treatment of moderate-to-severe psoriasis: Providing clarity to an opaque topic. J Dermatolog Treat. 2015;26:493-501

63. Zitelli KB, Zedek D, Ranganathan P, Amerson EH. Squamous cell carcinoma of the lip associated with adalimumab therapy for ankylosing spondylitis: a case report and review of TNF-α inhibitors and cutaneous carcinoma risk. Cutis. 2013;92:35-9

64. van Lümig PP, Menting SP, van den Reek JM et al. An increased risk of non-melanoma skin cancer during TNF-inhibitor treatment in psoriasis patients compared to rheumatoid arthritis patients probably relates to disease-related factors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:752-60

65. Gaines-Cardone E, Hale EK. Infliximab (Remicade) and increased incidence of development of basal cell carcinoma. J Drugs Dermatol. 2012;11:655-6

66. Suga H, Sugaya M, Toyama T et al. A case of mycosis fungoides with large cell transformation associated with infliximab treatment. Acta Derm Venereol. 2014;94:233-4

67. Chen Y, Sun J, Yang Y et al. Malignancy risk of anti-tumor necrosis factor alpha blockers: an overview of systematic reviews and meta-analyses. Clin Rheumatol. 2016;35:1-18

68. Williams CJ, Peyrin-Biroulet L, Ford AC. Systematic review with meta-analysis: malignancies with anti-tumour necrosis factor-α therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:447-58

69. Gottlieb AB, Kalb RE, Langley RG et al. Safety observations in 12095 patients with psoriasis enrolled in an international registry (PSOLAR): experience with infliximab and other systemic and biologic therapies. J Drugs Dermatol. 2014;13:1441-8

Do góry