dr n. med. Martyna Sławińska

lek. Anna Zaryczańska

prof. dr hab. n. med. Roman J. Nowicki

dr hab. n. med. Michał Sobjanek

Metotreksat (MTX), antagonista i analog kwasu foliowego, to preparat z grupy leków antymetabolicznych, szeroko stosowany zarówno w chorobach nowotworowych, jak i przewlekłych chorobach zapalnych¹. Mechanizm działania leku polega na nieodwracalnym blokowaniu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiadającej za przekształcenie kwasu dihydrofoliowego w tetrahydrofoliowy. Kwas tetrahydrofoliowy, aktywna postać kwasu foliowego, jest koenzymem transferaz biorących udział w przenoszeniu grup jednowęglowych w procesie biosyntezy puryn i pirymidyn. Skutkiem działania MTX jest więc hamowanie syntezy nukleotydów purynowych oraz tymidynianów koniecznych do syntezy i naprawy DNA, a w efekcie zatrzymanie cyklu komórkowego².

Stosowane dawki leku zależą od wskazań – w leczeniu chorób nowotworowych sięgają 5 g na tydzień, natomiast w terapii chorób zapalnych stawów lub łuszczycy najczęściej stosuje się 10-25 mg na tydzień. Działania niepożądane MTX – ich rodzaj i nasilenie – są zależne od dawki, a więc istotnie częstsze w przypadku przyjmowania leku ze wskazań onkologicznych^3,4. Nieczęstym, ale zagrażającym życiu stanem jest przedawkowanie MTX związane z nieprawidłową interpretacją zaleceń lekarskich.

Opis przypadku

Pacjentkę 68-letnią przyjęto do kliniki dermatologii w trybie dyżurowym z powodu rozległych zmian nadżerkowych w jamie ustnej, które pojawiły się 4 dni wcześniej (ryc. 1A). Dolegliwości bólowe uniemożliwiały doustne przyjmowanie pokarmów i leków, wpłynęły także istotnie na ilość spożywanych płynów. W domowych pomiarach temperatury występował stan podgorączkowy (przy przyjęciu do kliniki temperatura była w granicach normy). W drugiej dobie od pojawienia się opisanych dolegliwości pacjentka zgłosiła się do lekarza rodzinnego, który zalecił doraźne stosowanie leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.

Chora była obciążona nadciśnieniem tętniczym, zapaleniem stawów, hiperurykemią, refluksem żołądkowo-przełykowym, cukrzycą typu 2 oraz hipercholesterolemią. Przed 15 dniami zakończyła hospitalizację na oddziale reumatologii, podczas której z powodu zapalenia stawów dołączono MTX w dawce 15 mg tygodniowo. Choć sposób dawkowania leku oraz suplementacji kwasu foliowego opisano dokładnie w karcie informacyjnej leczenia szpitalnego, szczegółowo zebrany wywiad lekarski ujawnił, że od dnia wypisu z oddziału reumatologii, przez kolejnych 11 dni chora przyjmowała MTX codziennie. Przyznała, że błędnie zinterpretowała podane zalecenia.

W badaniach laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu stwierdzono miernie podwyższone parametry stanu zapalnego (białko ostrej fazy [CRP – C-reactive pro­tein] 22,11 mg/dl), niewielkiego stopnia niedokrwistość (11,5 g/dl) oraz obecność ciał ketonowych w moczu (wskutek ograniczenia przyjmowania płynów).

U pacjentki rozpoznano wrzodziejące zapalenie jamy ustnej będące powikłaniem niezamierzonego przedawkowania MTX. Lek natychmiast odstawiono i zalecono leczenie kwasem foliowym w dawce 15 mg na dobę doustnie (kwas folinowy był niedostępny), profilaktykę antybiotykową (amoksycylina z kwasem klawulanowym w dawce 1200 mg 2 × na dobę), nawadnianie pozajelitowe oraz dietę płynną. W czwartej dobie hospitalizacji ze względu na nasilenie dolegliwości bólowych w obrębie jamy ustnej do leczenia dołączono acyklowir (400 mg 5 × na dobę doustnie). W siódmej dobie hospitalizacji zaobserwowano znaczną poprawę stanu klinicznego i normalizację parametrów laboratoryjnych (ryc. 1B).

Omówienie

Działania niepożądane MTX są najczęstszą przyczyną zaprzestania terapii tym lekiem. Oprócz dokuczliwych, choć rzadko zagrażających życiu, objawów, takich jak nudności, ból głowy, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych oraz utrata włosów, należy pamiętać o stanach zagrożenia życia, do których zalicza się cytopenie, śródmiąższowe zapalenie płuc i powikłania hepatologiczne (włóknienie/marskość wątroby). Spektrum działań niepożądanych leku zależy szczególnie od stosowanej dawki⁵.

Poważne działania niepożądane dotyczą przede wszystkim pacjentów leczonych cytostatycznymi dawkami leku; rzadko mogą się pojawić na skutek błędnego dawkowania. Ponieważ MTX wywiera wpływ głównie na szybko dzielące się komórki (do których należy m.in. nabłonek wyścielający przewód pokarmowy), często pierwszą manifestacją przedawkowania leku jest wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, które wyprzedza wystąpienie klinicznych objawów neutropenii^5,6. W związku z tym bardzo ważna jest edukacja pacjentów na temat znaczenia klinicznego tego objawu i zasad postępowania, gdy dojdzie do jego wystąpienia.

W literaturze światowej opisano nieliczne przypadki wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej wyindukowanego niezamierzonym przedawkowaniem MTX i najczęściej scenariusz obejmował codzienne (zamiast zaleconego cotygodniowego) przyjmowanie leku⁶.

Analiza przyjmowanych przez pacjenta leków powinna być obowiązkowym krokiem diagnostycznym w przypadku chorego zgłaszającego się z nadżerkowym zapaleniem jamy ustnej i podwyższoną temperaturą ciała. Dokładny wywiad lekarski pozwala często na postawienie diagnozy – tak jak u opisanej pacjentki.

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne stany związane z obecnością nadżerek i owrzodzeń w tej lokalizacji, m.in. autoimmunologiczne choroby pęcherzowe, toczeń rumieniowaty układowy, reakcje alergiczne i polekowe (w tym zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella), infekcje bakteryjne i wirusowe, celiakię, przewlekłe wrzodziejące zapalenie jamy ustnej (CUS – chronic ulcerative stomatitis) czy chorobę Behçeta. Reakcje alergiczne po zastosowaniu MTX występują bardzo rzadko i dotyczą głównie pacjentów, którym podano dożylnie cytostatyczną dawkę leku⁶.