Rynek leków w Stanach Zjednoczonych jest regulowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA). Personel FDA stoi w obliczu poważnych wyzwań związanych z analizą danych z badań przedklinicznych i prób klinicznych dotyczących proponowanego nowego leku oraz podjęciem decyzji, czy wyniki oceny stosunku korzyści do ryzyka przemawiają za zezwoleniem na wprowadzenie leku na rynek. Każda decyzja rejestracyjna wiąże się z niepewnością dotyczącą rzeczywistych zagrożeń i korzyści w związku z nowym lekiem ze względu na nieodłączne ograniczenia badań prowadzonych w ramach programów oceny leku przed wprowadzeniem na rynek. Ograniczenia te wynikają między innymi z liczebności grup pacjentów ocenianych w próbach klinicznych, a także uporządkowanych warunków prowadzenia prób klinicznych w porównaniu z charakterystyką stosowania leku w warunkach zwykłej praktyki klinicznej. W istocie jedynym sposobem całkowitego uniknięcia nieprzewidzianych zagrożeń po wprowadzeniu leku na rynek byłaby rezygnacja z rejestracji nowych leków. Sposób, w jaki FDA radzi sobie z tą niepewnością oceny stosunku korzyści do ryzyka, istotnie wpływa na możliwości leczenia cukrzycy dostępne zarówno chorym na cukrzycę, jak i opiekującemu się nimi personelowi opieki zdrowotnej.

Wyzwania, przed jakimi staje FDA w dziedzinie cukrzycy, zostały doskonale zilustrowane w ostatnich latach. Po wielu latach leczenia chorych stosunkowo niewieloma środkami farmakologicznymi w ciągu ostatnich 20 lat byliśmy świadkami odkrycia nowych celów działania leków i opracowania nowych środków terapeutycznych dla chorych na cukrzycę. Ujawniły się jednak również zagrożenia związane z tym szybkim postępem. Wprowadzenie tiazolidynedionów zostało przyjęte z bardzo dużym zainteresowaniem ze względu na ich potencjał zasadniczej zmiany zasad leczenia. Późniejsze wycofanie troglitazonu z powodu obaw o hepatotoksyczność uświadomiło nam potencjalne zagrożenia wynikające ze zbyt szybkiego upowszechnienia nowych leków.¹ W 2007 roku analizy wskazujące na możliwość zwiększania przez rozyglitazon częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2² wywołały obawy zarówno wśród pacjentów, jak i lekarzy. Późniejsze publikacje oraz przeglądy dla instytucji rejestrujących leki, do których skłoniły analizy dotyczące rozyglitazonu, zupełnie zmieniły klimat badań nad nowymi lekami przeciwcukrzycowymi

Incydenty sercowo-naczyniowe, w tym zawały mięśnia sercowego i udary mózgu, są jednymi z głównych przyczyn chorobowości i umieralności wśród chorych na cukrzycę. Ryzyko, że leczenie mające na celu poprawę kontroli glikemii mogłoby zwiększać częstość występowania tych incydentów, budzi więc uzasadnione obawy. Tradycyjne programy badań klinicznych, których celem jest wykazanie skuteczności leku pod względem zmniejszania stężenia glukozy we krwi, są prowadzone w zbyt małych grupach chorych, aby można było definitywnie ocenić ryzyko sercowo-naczyniowe. Niezaobserwowanie wzrostu tego ryzyka w takich próbach klinicznych nie jest równoznaczne z naukowym wykluczeniem niemożliwego do zaakceptowania wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego. Dojście do tego drugiego ważniejszego wniosku wymaga przeprowadzenia prób klinicznych w odpowiednio dużych grupach pacjentów, aby liczba odnotowanych incydentów sercowo-naczyniowych umożliwiła statystyczną ocenę, czy ryzyko związane z leczeniem jest mniejsze od z góry zdefiniowanej wartości progowej.^3-5 Przed rejestracją rozyglitazonu przez FDA takich analiz nie przeprowadzano. Biorąc pod uwagę dostępność alternatywnych metod leczenia cukrzycy typu 2, wyrażono pogląd, że była to strukturalna wada procesu rejestracji leku.⁶ W odpowiedzi w 2008 roku FDA wydała formalne wskazówki, w których stwierdzono, że bezpośrednia ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego powinna być elementem badań nad wszystkimi nowymi lekami przeznaczonymi do leczenia cukrzycy typu 2 niezależnie od ich mechanizmu działania lub przedklinicznych bądź klinicznych danych wskazujących na możliwość wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego.⁷ We wskazówkach FDA ustalono górną granicę względnego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych na 1,3, chociaż lek mógł zostać dopuszczony do stosowania, jeżeli ryzyko względne ustalone w momencie rejestracji wynosiło mniej niż 1,8, a sponsor zobowiązał się do przeprowadzenia badania porejestracyjnego w celu oceny tej bardziej rygorystycznej wartości progowej ryzyka względnego, czyli 1,3.

W ostatnich latach te wskazówki FDA dotyczące ryzyka sercowo-naczyniowego wykorzystano podczas oceny inhibitorów dipeptydylopeptydazy typu 4 (DPP-4), agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 oraz inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2. Na przykład ostatnio opublikowano badanie, w którym dokonano porejestracyjnej oceny bezpieczeństwa saksagliptyny.⁸ W tej randomizowanej próbie klinicznej kontrolowanej placebo wzięło udział 16 492 pacjentów, a mediana czasu obserwacji wyniosła 2,1 roku. Wykazano, że iloraz zagrożeń głównym złożonym punktem końcowym obejmującym incydenty sercowo-naczyniowe wyniósł 1,0 (95% przedział ufności 0,89-1,12). Należy zauważyć, że podczas prac nad saksagliptyną nie uzyskano żadnych sygnałów przedklinicznych lub klinicznych wskazujących na niekorzystne wyniki sercowo-naczyniowe, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na biomarkery sercowo-naczyniowe ani nie przewidywano efektów sercowo-naczyniowych w związku z mechanizmem działania inhibitorów DPP-4.

Sposób myślenia, który legł u podłoża wskazówek FDA dotyczących ryzyka sercowo-naczyniowego, odniesiono też do analogów insuliny. Ostateczna decyzja FDA dotycząca rejestracji insuliny degludek została odroczona do czasu uzyskania wyników badania dotyczącego sercowo-naczyniowego bezpieczeństwa tego leku.⁹ U chorych na cukrzycę zaprojektowanie i przeprowadzenie takich dużych zaślepionych badań w celu oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego z grupą kontrolną leczoną innym lekiem jest niezwykle trudne, a w szczególnym stopniu dotyczy to nowego rodzaju insuliny. Protokół badania musi umożliwiać optymalną kontrolę glikemii, w tym zwiększanie dawek leków i dołączanie nowych leków, z zachowaniem zaślepienia. Zmusza to do starannego wyboru celów leczenia oraz porównywanych leków u pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Co więcej, interpretacja wyników badania wymaga wszechstronnej długoterminowej obserwacji.

W czerwcu 2013 roku Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee należący do FDA zebrał się, aby ponownie rozważyć sercowo-naczyniowe bezpieczeństwo rozyglitazonu.^10,11 Komitet przeanalizował dane przedstawione przez FDA oraz inne strony pozwalające sądzić, że względne ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem rozyglitazonu można oszacować na mniej niż 1,3, spełnia ono zatem warunki podane we wskazówkach FDA. Nie potwierdzono więc sygnału, który wywołał obawy o sercowo-naczyniowe bezpieczeństwo tego leku.

Reakcja FDA na analizy z 2007 roku wskazujące na możliwość zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w związku ze stosowaniem rozyglitazonu była racjonalna, biorąc pod uwagę dostępne informacje, ale nie pozbawiona kosztów. Najbardziej bezpośrednim skutkiem było to, że rozgłos oraz zmiany informacji o leku zaburzyły leczenie milionów chorych na cukrzycę, którzy zdecydowali się na zmianę leczenia, co spowodowało nieznane koszty kliniczne i finansowe. Pewne zasoby musiały zostać wykorzystane na pokrycie kosztów prawnych,¹² a także w związku z politycznymi i rejestracyjnymi skutkami tej analizy. Wskazówki z 2008 roku dotyczące oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego opóźniły opracowywanie nowych leków przeciwcukrzycowych i zwiększyły koszty tego procesu. Co więcej, skoncentrowanie się na bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym mogło odwrócić uwagę od innych aspektów bezpieczeństwa pewnych leków. Na przykład badanie zaprojektowane w celu lepszego poznania ryzyka zapalenia trzustki u pacjentów otrzymujących leki działające za pośrednictwem układu inkretyn musiałoby być skonstruowane inaczej niż to, które dotyczyło potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, natomiast mogłoby dostarczyć klinicznie bardziej istotnych informacji. Spoglądając w przyszłość, warto zapytać, czy z tych niedawnych doświadczeń związanych z badaniami nad nowymi lekami przeciwcukrzycowymi wynika jakaś lekcja oraz czy same te wskazówki nie wymagają zmiany.

FDA nie reguluje praktyki medycyny, jednak sposób, w jaki medycyna jest praktykowana, może wpłynąć na podejmowanie decyzji przez FDA. Teoretycznie FDA mogłaby jedynie zadbać o to, aby informacja o leku (charakterystyka produktu leczniczego) dostarczała lekarzom dostępnych danych na jego temat i na tej podstawie lekarze i pacjenci dokonywaliby indywidualnych decyzji o zastosowaniu leku. Wcale nie jest jednak jasne, czy lekarze potrafią dokonywać krytycznej oceny danych w celu optymalizacji podejmowanych decyzji. Szybkie upowszechnienie się takich leków, jak rofekoksyb i rozyglitazon, wkrótce po ich wprowadzeniu na rynek, chociaż u większości pacjentów ich zalety w porównaniu z uprzednio stosowanymi lekami były niejasne, a długoterminowe bezpieczeństwo niepewne, może wskazywać na to, że niechęć instytucji rejestrujących leki do zbyt pospiesznych działań, kiedy rozważa się wprowadzenie nowego leku o nie w pełni ustalonym profilu bezpieczeństwa, może być uzasadniona.

Dostępność alternatywnych sposobów leczenia może więc podnosić poprzeczkę przedrejestracyjnych wymagań dotyczących danych na temat bezpieczeństwa nowego leku, nawet jeżeli nie ma definitywnych danych potwierdzających bezpieczeństwo tych leków, które zostały już zarejestrowane. Taka sytuacja mogła wystąpić w przypadku leków przeciwcukrzycowych: we wskazówkach dotyczących oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego FDA jako punkt odniesienia przyjęła cały „zakres metod leczenia” cukrzycy typu 2.⁷ Mimo to dopóki lekarze nie będą potrafili krytycznie analizować danych z prób klinicznych, a następnie dokonywać odpowiednich zmian własnej praktyki przepisywania leków, wykorzystywanie przez FDA różnych mechanizmów mających wpłynąć na praktykę przepisywania leków można uznać za konieczne. Na przykład gdyby FDA po prostu zaaprobowała informację o leku, w której nie zwrócono by uwagi na kwestię ryzyka sercowo-naczyniowego, ale jedynie zamieszczono dane z próby klinicznej, które są niewystarczające do wykluczenia dwu- lub nawet trzykrotnego wzrostu ryzyka zawału mięśnia sercowego, jest mało prawdopodobne, aby lekarze lub pacjenci dostrzegli tę niepewność ryzyka. Zwiększa to znaczenie oceny dokonywanej przez FDA w toku podejmowania decyzji rejestracyjnych. Mimo że działalość komitetu doradczego powinna być cennym aktywem podczas dokonywania wymaganej oceny stosunku korzyści do ryzyka, nie jest jasne, czy ten proces jest optymalny.^13,14

Zasady bezpieczeństwa zawarte we wskazówkach FDA z 2008 roku mogą wpłynąć na badania nad lekami w innych dziedzinach mających związek z cukrzycą. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee zalecił, aby dla wszystkich nowych leków przeznaczonych do leczenia otyłości, niezależnie od ich mechanizmu działania lub odpowiedzi biomarkerów, przed rejestracją wymagać przeprowadzenia prób klinicznych z oceną sercowo-naczyniowych wyników leczenia.¹⁵ FDA nie przyjęła oficjalnie tego zalecenia, a dotychczasowe doświadczenie z lekami przeciwcukrzycowymi wskazuje, że warto zachować ostrożność, zanim takie zalecenie zostanie bezwarunkowo wprowadzone w życie.

Prawdopodobną wypadkową tej dynamiki bezpieczeństwa jest ograniczenie możliwości leczenia dostępnych pacjentom i lekarzom, zwiększenie kosztów ponoszonych przez producentów nowych leków przeciwcukrzycowych, a także zmiana przeznaczenia funduszy na badania naukowe nad cukrzycą w kierunku innych dziedzin terapii. Do tej sytuacji przyczynili się lekarze, producenci leków oraz instytucje rejestrujące leki, ale jej wypadkowy wpływ na zdrowie publiczne jest niejasny. Doświadczenie ostatnich 10 lat pozwala sądzić, że te efekty mogą nie być jednoznacznie pozytywne i należy ponowić dyskusje dotyczące tego, w jaki sposób lepiej ukierunkować wymogi bezpieczeństwa w fazie przed- i porejestracyjnej.

Zamiast polityki ujednoliconych wymogów w zakresie badań dotyczących bezpieczeństwa decyzje rejestracyjne powinny być podejmowane z uwzględnieniem takich czynników, jak biologiczne prawdopodobieństwo niepożądanych działań leku, korzyści kliniczne związane z nowym lekiem, a także całokształt dostępnych danych przedklinicznych i klinicznych (w tym pozytywne i negatywne oddziaływania na biomarkery sercowo-naczyniowe). Jest mało prawdopodobne, aby takie ujednolicone podejście do wymogów w zakresie badań dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego zapewniało optymalną alokację dostępnych zasobów lub uzyskiwanie najbardziej istotnych danych. Modyfikacja wskazówek FDA z 2008 roku dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, z uwzględnieniem szerszego zakresu potencjalnie istotnych uwarunkowań bezpieczeństwa, i oparcie wymaganych formalnych przed- i porejestracyjnych ocen bezpieczeństwa na „prawdopodobnych zależnościach przyczynowych” związanych z mechanizmem działania danego leku lub wynikających z dostępnych danych, może ożywić badania nad nowymi lekami przeciwcukrzycowymi i przyczynić się do poprawy zdrowia publicznego.

Podziękowania

Autor dziękuje dr. Williamowi R. Hiattowi i dr Kathy E. Sietsema za pomocne komentarze do tego artykułu.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Diabetes Spectrum, Vol. 27, No. 2, 2014, p. 75. The Food and Drug Administration and the future of drug development for the treatment of diabetes. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.