Przed kilkudziesięcioma laty, tuż po wprowadzeniu pochodnych sulfonylomocznika (PSU) do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM), zadawano pytanie o zasadność ich łączenia z insuliną. Po cóż kojarzyć leki, które zwiększają wydzielanie insuliny przez komórki β (wyciskacze, secretagogues) z preparatami insuliny egzogennej? Krytycy tej metody terapeutycznej podkreślali, że hiperinsulinemia polekowa wynikająca z podstawowego mechanizmu działania PSU nakłada się na zwiększone stężenie insuliny endogennej. W początkowym okresie rozwoju T2DM występuje bowiem hiperinsulinizm. Zjawisko to jest reakcją wtórną organizmu na insulinooporność tkanek i narządów – drugim, obok dysfunkcji komórki β trzustki, kluczowym elementem patogenetycznym T2DM. Udowodniono jednak szybko, że umiejętne wykorzystanie interakcji między PSU a preparatami insuliny egzogennej istotnie poprawia metabolizm glukozy i zmniejsza ryzyko wystąpienia przewlekłych powikłań T2DM, w tym sercowo-naczyniowych.

Według niektórych badaczy insulina wykazuje, poza istotną redukcją stężenia glukozy we krwi, szereg innych działań pożądanych, w tym wazodylatacyjne, antyoksydacyjne i przeciwzapalne.^1,2 Prawidłowo prowadzona insulinoterapia może zatem opóźnić rozwój i progresję zmian mikro- i makroangiopatycznych. Potwierdzają to przekonująco wyniki klasycznych prób klinicznych, zwłaszcza przedłużone fazy badania DCCT i UKPDS.

W związku z wprowadzeniem do terapii T2DM leków naśladujących działanie inkretyn (inkretynomimetyki) – leków, które podobnie do PSU zwiększają wydzielanie endogennej insuliny przez komórki β trzustki, nasuwa się pytanie dotyczące możliwości szerokiego stosowania preparatów insuliny egzogennej z agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1RA). Jest ono w pełni uzasadnione, ponieważ istnieją doniesienia zarówno z badań na zwierzętach, jak i wśród ludzi, że GLP-1 i jego analogi wykazują działanie wazo- i kardioprotekcyjne.

Próbę odpowiedzi na to ważne zagadnienie podjął Antonio Ceriello z grupą współpracowników z trzech ośrodków włoskich i jednego hiszpańskiego.³ Celem przeprowadzonego przez nich badania było sprawdzenie hipotezy zakładającej, że równoczesne podanie glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) i insuliny chorym na T2DM może zwiększyć efekt wazodylatacyjny, przeciwzapalny i antyoksydacyjny przypisywany insulinie.

Do badania zakwalifikowano dwie 12-osobowe grupy chorych na T2DM dobrane pod względem płci, wieku, BMI i ciśnienia tętniczego. U wszystkich uczestników badania zmierzono wyjściową wartość HbA_1C oraz stężenia we krwi:

• standardowych frakcji lipidowych
• glukozy
• nitrotyrozyny
• 8- izo-prostaglandyny F2α (8-izo-PGF2α)
• interleukiny 6 (IL-6)
• rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (sICAM-1)

Określono ponadto wyjściowy stopień rozszerzenia tętnicy ramiennej w reakcji na przepływ krwi (flow-mediated dilatation, FMD).

W pierwszej grupie chorych wykonano naprzemiennie:

1. Dwie serie badań z zastosowaniem metody klamry normoglikemiczno-normoinsulinowej (dożylny wlew glukozy z szybkością umożliwiającą utrzymanie glikemii na poziomie 5 mmol/l) z lub bez równoczesnego wstrzyknięcia dożylnego GLP-1 w dawce 0,4 pmol/kg/min
2. Dwie serie badań z zastosowaniem klamry normoglikemiczno-hiperinsulinowej (dożylny wlew insuliny z szybkością 0,1 mj./kg/min, przy czym dla utrzymania glikemii na poziomie 5 mmol/l podawano równocześnie roztwór glukozy) z i bez równoczesnego podawania GLP-1 w dawce jak wyżej.

W grupie drugiej wykonano naprzemiennie:

1. Dwie serie badań z zastosowaniem metody klamry hiperglikemiczno-normoinsulinowej (dożylny wlew glukozy z szybkością zapewniającą utrzymanie glikemii na poziomie 15 mmol/l) z i bez równoczesnego dożylnego podania GLP-1 w dawce jak wyżej oraz
2. Dwie serie badań z zastosowaniem klamry hiperglikemiczno-hiperinsulinowej (dożylny wlew insuliny prowadzono z szybkością 0,1 mj./kg/min przy równoczesnym podawaniu roztworu glukozy dla podtrzymania glikemii na poziomie 15 mmol/l) z i bez równoczesnego podania GLP-1 w dawce jak wyżej.

W celu zablokowania endogennego wydzielania insuliny przed rozpoczęciem badania pacjentom podawano oktreotyd (analog somatostatyny) w dawce 25 mg dożylnie w formie bolusa, a następnie 0,5 mg/min długo działającego analogu somatostatyny we wlewie utrzymywanym do końca badania.

Chorzy byli przydzielani losowo do jednej z dwóch grup, przy czym każde badanie trwało 2 godziny, a odstęp między kolejną serią badań wynosił co najmniej 7 dni.

Wyniki

Wyjściowe wartości markerów biochemicznych i FMD w obu grupach pacjentów nie różniły się istotnie. Wpływ podawanych związków na badane wskaźniki w warunkach określonej klamry oceniano po 1 i 2 godzinach.

1. Klamry normoglikemiczne:
   • W warunkach normoglikemiczno-normoinsulinowych żadne parametry się nie zmieniły
   • Nie zanotowano też żadnych zmian w następstwie podawania GLP-1
   • W trakcie prowadzania klamry normoglikemiczno-hiperinsulinowej zanotowano zwiększenie FMD oraz zmniejszenie stężenia sICAM-1, 8-iso-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6 w stosunku do wartości zanotowanych w trakcie klamry normoglikemiczno-normoinsulinowej
   • U osób z normoglikemią i równoczesną hiperinsulinemią wlew GLP-1 istotnie zwiększał FMD oraz istotnie zmniejszał stężenia sICAM-1, 8-izo-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6 (wyższy stopień zmienności statystycznej niż w poprzednim podpunkcie)
2. Klamry hiperglikemiczne:
   • W warunkach hiperglikemiczno-normoinsulinowych stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie FMD oraz zwiększenie stężenia sICAM-1, 8-iso-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6
   • W warunkach hiperglikemii i wytworzonej hiperinsulinemii lub podczas równoczesnego wlewu GLP-1 niekorzystne zmiany FMD i ocenianych parametrów były słabiej zaznaczone
   • W warunkach hiperinsulinemii i równoczesnego wlewu GLP-1 stwierdzono korzystne zmiany parametrów biochemicznych (zmniejszenie) oraz FMD (zwiększenie).

Wnioski

U chorych na T2DM łączne podawanie insuliny z GLP-1 jest bardziej efektywne w zakresie poprawy funkcji śródbłonka, wykładników zapalenia i stresu oksydacyjnego niż każdy z tych związków zastosowany oddzielnie.

Komentarz

Uszkodzenie serca i naczyń jest głównym zagrożeniem dla chorych na cukrzycę. Za to niekorzystne zjawisko odpowiedzialna jest przede wszystkim przewlekła hiperglikemia. Wśród innych licznych czynników ryzyka wskazuje się jednak również na niektóre leki hipoglikemizujące (np. rozyglitazon, PSU starszej generacji). Wyniki omawianego badania są natomiast kolejnym dowodem na ochronny wpływ GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy. Autorzy omawianej publikacji potwierdzili bowiem wcześniejsze doniesienia wskazujące, że insulina i GLP-1 posiadają umiarkowane właściwości wazodylatacyjne, przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Najważniejszym jednak wynikiem tej ważnej próby klinicznej, aczkolwiek krótkoterminowej i przeprowadzonej w stosunkowo małej grupie chorych, było wykazanie, że równoczesny wlew tych dwóch związków potęguje wszystkie wyżej wymienione efekty (działanie addytywne). Należy założyć zatem, że terapia hiperglikemii złożona z insuliny i preparatu z grupy inkretynomimetyków może zmniejszyć ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych – najgroźniejszego powikłania cukrzycy. Grupa Ceriello wykazała po raz pierwszy, że korzystne, poza hipoglikemizującymi, skutki działania GLP-1 występują nie tylko u osób z normoglikemią, ale również u chorych na T2DM. Stwierdzono je bowiem zarówno w warunkach normo-, jak i hiperglikemii. W przeciwieństwie do wcześniejszych obserwacji okazało się jednak, że występują one nie tylko w warunkach hiperinsulinemii, ale również normoinsulinemii. Obserwacja ta potwierdza zatem sugestie, że GLP-1RA redukują stres oksydacyjny oraz niektóre jego konsekwencje biochemiczne i hemodynamiczne, niezależnie od aktualnego stężenia insuliny.^4-6 Należy podkreślić, że grupa Ceriello wykazała wcześniej, że GLP-1 zmniejsza natężenie procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego w przebiegu hiper- i hipoglikemii także u chorych na cukrzycę typu 1.⁷