Obecność receptora GLP-1 wykazano w śródbłonku i mięśniu sercowym zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Nie można więc wykluczyć, że GLP-1RA, wchodząc w interakcję z tymi receptorami, mogą stanowić potencjalną grupę leków do stosowania u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca i innymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (działanie bezpośrednie). Założenie to jest tym bardziej uzasadnione, że wpływają one korzystnie na szereg czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (działanie pośrednie). Oprócz hiperglikemii korygują bowiem podwyższone ciśnienie tętnicze, nieprawidłowy profil lipidowy oraz dużą masę ciała.^4-6

Stres oksydacyjny jest jednym z klasycznych następstw przewlekłej hiperglikemii. Wolne rodniki generowane w przebiegu hiperglikemii wpływają destrukcyjnie na tkanki i narządy człowieka. Szczególnie wrażliwe na ich działanie są śródbłonek naczyniowy i kardiomiocyty. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że zarówno insulina, jak i GLP-1 zmniejszają stres oksydacyjny na drodze odmiennych mechanizmów. GLP-1 wzmacnia enzymatyczny system obrony przed stresem oksydacyjnym. Insulina wykazuje natomiast właściwości zmiatacza wolnych rodników. Komplementarny mechanizm działania tych związków stwarza więc uzasadnione przesłanki do wykorzystania interakcji insuliny z inkretynomimetykami w leczeniu cukrzycy i hamowaniu rozwoju jej powikłań. Dotychczas przeprowadzono jedynie pojedyncze próby kliniczne z równoczesnym stosowaniem insuliny i GLP-1RA u chorych na T2DM.⁸ Dlatego dla obiektywnego potwierdzenia tego założenia konieczne są dalsze dobrze zaplanowane badania.

Zgodnie ze stanowiskiem FDA nowe leki hipoglikemizujące muszą zostać dokładnie przebadane w aspekcie ewentualnego działania kardiotoksycznego. Wymagania te wypełniono zarówno w stosunku do eksenatydu, jak i liraglutydu oraz ich długo działających analogów. Przeprowadzone badania nie wykazały niepożądanego wpływu tych leków na układ sercowo-naczyniowy. Stanowiło to podstawę dopuszczenia ich do terapii T2DM.

Z badań eksperymentalnych wynika, że wlew GLP-1 może zmniejszać strefę zawału serca oraz stopień zaburzeń metabolicznych towarzyszących ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego. Poprawia ponadto funkcję serca jako pompy, przyspiesza rytm serca oraz podnosi ciśnienie tętnicze. Zakłada się, że jest to w dużej mierze konsekwencją zmniejszenia insulinooporności kardiomiocytów skutkującego zwiększeniem wychwytu glukozy oraz poprawą sprawności bioenergetycznej. Sugeruje się ponadto możliwość poprawy ukrwienia serca, modyfikacji stężeń niektórych neurohormonów oraz aktywacji szlaku antyapoptycznego.

Badania na gryzoniach pozwoliły zidentyfikować dwa mechanizmy, przez które GLP-1 może działać kardio- i wazoprotekcyjnie. Jeden z nich odpowiada za dodatnie działanie inotropowe, zwiększony wychwyt glukozy, zjawisko hartowania mięśnia sercowego przez niedotlenienie (preconditioning) oraz umiarkowaną wazodylatację. Sygnały wysyłane tą drogą są wynikiem interakcji GLP-1 z receptorami zlokalizowanymi w kardiomiocytach i komórkach śródbłonka. Następstwem odpowiedzi na te sygnały jest niezależna od NO poprawa funkcji śródbłonka. Zmniejsza się stopień wazokonstrykcji, zwiększa przepływ krwi w naczyniach obwodowych i tętnicach wieńcowych, zmniejsza się natomiast wydzielanie cytokin prozapalnych, białka C reaktywnego (h-CRP), czynników zwiększających aktywność płytek krwi i prokoagulacyjnych. Hamowana zostaje ponadto proliferacja komórek śródbłonka.

Druga droga przekazywania sygnałów odpowiedzialnych za włączenie się mechanizmów ochronnych w kardiomiocytach i komórkach śródbłonka jest niezależna od receptora GLP-1. W jej obrębie działa GLP-1 (9-36) – metabolit GLP-1. Związek ten powoduje wazodylatację naczyń krwionośnych w wyniku indukowania mechanizmów zależnych od NO/cGMP. W przeciwieństwie do związku macierzystego nie działa jednak inotropowo dodatnio oraz słabo aktywuje wychwyt glukozy przez kardiomiocyty. Należy podkreślić, że klinicznie stosowane analogi GLP-1 nie podlegają metabolizmowi do GLP-1 (9-36). Działanie tych syntetycznych związków u ludzi jest zatem jedynie wynikiem ich przyłączenia się do swoistego receptora.^4-6

Badania z GLP-1 i GLP-1RA przeprowadzone u chorych na T2DM oraz osób z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego potwierdzają obserwacje przedkliniczne. Przekonują o tym między innymi opublikowane w 2014 roku zaktualizowane metaanalizy wyników dotychczasowych badań klinicznych. Jedna z nich przeprowadzona przez Monamiego i wsp. dowodzi, że ryzyko wystąpienia dużego incydentu sercowo-naczyniowego u chorych na T2DM leczonych GLP-1RA jest mniejsze niż u osób otrzymujących placebo lub pioglitazon.⁹ Druga, przedstawiona przez Liu i wsp., wskazuje, że w porównaniu z placebo GLP-1RA poprawiają parametry odcinkowej i globalnej kurczliwości lewej komory serca, zwiększając w stopniu umiarkowanym, ale istotnym statystycznie, frakcję wyrzutową i objętość wyrzutową.¹⁰

Podsumowanie

GLP-1RA ze względu na swoje korzystne działanie plejotropowe zdobywają coraz silniejszą pozycję we współczesnej farmakoterapii cukrzycy. Stosowane są zazwyczaj jako leki 2 linii, bardzo często w skojarzeniu z niektórymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza metforminą. Zbierane są także doświadczenia nad skutkami ich podawania z preparatami insuliny egzogennej. Badania grupy Cerriela, choć przeprowadzone w niedużej grupie chorych, sugerują, że stosowanie GLP-1RA w skojarzeniu z insuliną zmniejsza stres oksydacyjny i natężenie przewlekłego procesu zapalnego zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i 2. Tym samym ryzyko uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego wydaje się mniejsze. Mam głęboką nadzieję, że dotychczasowe doniesienia o pożądanych skutkach wielokierunkowej interakcji insuliny z preparatami z grupy GLP-1RA u chorych na T2DM z i bez chorób sercowo-naczyniowych zostaną w pełni potwierdzone w końcowych wynikach toczących się od kilku lat prób klinicznych.