Badanie Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin Versus Standard of Care (EXAMINE)¹⁰ było podwójnie zaślepioną próbą kliniczną w celu oceny nie gorszej skuteczności leczenia, w której porównano placebo z alogliptyną i oceniono wpływ tego leczenia na poważne incydenty sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2 po ostrym zespole wieńcowym przebytym w okresie od 15 do 90 dni przed randomizacją. Dane demograficzne przedstawiono w tabeli 2. Pierwszorzędowy sercowo-naczyniowy punkt końcowy obejmował zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego nieprowadzące do zgonu oraz udary mózgu nieprowadzące do zgonu. Randomizacją objęto łącznie 5380 pacjentów, a okres obserwacji wynosił do 40 miesięcy (mediana 18 miesięcy).

Tabela 3. Elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego oraz dodatkowo ocenione zweryfikowane punkty końcowe w badaniu EXAMINE

Rycina 6. Porównanie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniach SAVOR⁹ i EXAMINE.¹⁰

 W ciągu 36 miesięcy obserwacji pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 305 pacjentów (11,3%) przypisanych do podawania alogliptyny oraz 316 pacjentów (11,8%) przypisanych do podawania placebo (HR 0,96; górna granica jednostronnego powtórzonego przedziału ufności 1,16; p <0,001 w ocenie nie gorszej skuteczności leczenia, p=0,32 w ocenie wyższości leczenia). W tabeli 3 przestawiono elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego oraz dodatkowo ocenione zweryfikowane punkty końcowe. W badaniu EXAMINE nie stwierdzono istotnego wzrostu częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Liczba hospitalizacji z tego powodu była jednak większa w grupie alogliptyny niż w grupie placebo. Częstość występowania głównego drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego nieprowadzące do zgonu, udary mózgu nieprowadzące do zgonu oraz pilne rewaskularyzacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, nie różniła się istotnie między grupami placebo i alogliptyny (13,4% [n=359] vs 12,7% [n=344]; p <0,26). Z powodu niewydolności serca hospitalizowanych było 106 spośród 2701 pacjentów w grupie alogliptyny w porównaniu z 89 spośród 2679 pacjentów w grupie placebo (iloraz szans 1,19; 95% PU 0,89-1,58).

Na rycinie 6 przedstawiono porównanie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniach SAVOR i EXAMINE. Porównanie tych dwóch prób klinicznych pod względem niewydolności serca może być jednak mylące. Pierwszym problemem jest to, czy pacjenci uczestniczący w tych badaniach mieli zachowaną czynność skurczową lewej komory (mała lub duża frakcja wyrzutowa). U wielu chorych na cukrzycę typu 2 czynność skurczowa lewej komory jest zachowana, ale występuje dysfunkcja rozkurczowa. U innych pacjentów występuje choroba niedokrwienna serca z upośledzoną czynnością skurczową lewej komory lub kombinacja obu tych stanów. Wiedza na temat niewydolności serca w tych dwóch badaniach jest niepełna; w celu pełnego zrozumienia zależności między leczeniem inhibitorami DPP-4 a niewydolnością serca potrzeba więcej danych.

Wnioski

Tabela 4. Trwające prospektywne próby kliniczne dotyczące inhibitorów DPP-4, w których ocenia się sercowo-naczyniowe wyniki leczenia

Rycina 7. Potencjalne korzystne plejotropowe działania komórkowe inhibitorów dipeptydylopeptydazy typu 4 (DPP-4).

Ani w badaniu SAVOR,⁹ ani EXAMINE¹⁰ nie udało się wykazać zmniejszenia częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę leczonych inhibitorem DPP-4. Co więcej, stwierdzono istotny wzrost częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca wśród pacjentów leczonych saksagliptyną, ale nie alogliptyną. Przyczyna częstszych hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie saksagliptyny pozostaje niejasna i niewykluczone, że jest to przypadkowy wynik, a nie następstwo innych nieznanych działań. Wyjaśnienie tej kwestii wymaga dalszych badań w celu określenia, czy jest to problem dotyczący klasy inhibitorów DPP-4, właściwości tego konkretnego leku z tej klasy, czy też przypadek.

Trwające duże próby kliniczne, takie jak Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) i Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes (CAROLINA),^12,13 ułatwią odpowiedź na niektóre pytania dotyczące możliwego związku między hospitalizacjami z powodu niewydolności serca a leczeniem inhibitorami DPP-4. Niestety, w tych próbach klinicznych nie uwzględniono niewydolności serca jako pierwszorzędowego ani głównego drugorzędowego punktu końcowego (tab. 4).

Potencjalne korzystne plejotropowe oddziaływania inhibitorów DPP-4 w układzie krążenia przedstawiono na rycinie 7. W kontekście klinicznym trzeba uwzględnić różne czynniki, od poprawy czynności serca do zwiększenia objętości krążącej krwi w następstwie skurczu naczyń mikrokrążenia wywołanego przez neuropeptyd Y.¹⁴ Optymalne leczenie chorych na cukrzycę, którzy oprócz wielu innych problemów sercowo-naczyniowych są zagrożeni również niewydolnością serca, zasługuje na odpowiednią uwagę. W celu wyjaśnienia roli nowych leków, takich jak inhibitory DPP-4, konieczne będą dodatkowe badania.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Clinical Diabetes, Vol. 32, No. 3, 2014, p. 121. Play of chance versus concerns regarding dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: heart failure and diabetes. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.