Metaanaliza Millsa i wsp., obejmująca aż 76 badań i ponad 170 000 chorych, wykazała wzrost względnego ryzyka zaburzeń gospodarki węglowodanowej o 9 proc. (p = 0,001) wśród pacjentów leczonych statynami w porównaniu z placebo. Pomimo tak dużej liczebności chorych, metaanaliza miała dużo ograniczeń, między innymi średni wiek chorych wynosił 59,6 roku, a leczenie kontynuowano tylko przez średnio 2,7 roku.[21]

Wyniki tych metaanaliz nie odpowiedziały w sposób jednoznaczny na pytanie, czy ryzyko rozwoju statynozależnej cukrzycy jest istotnym klinicznym problemem, ale bez wątpienia zwróciły uwagę na konieczność prowadzenia dalszych badań klinicznych i eksperymentalnych nad diabetogennym działaniem statyn.

Prawdziwa dyskusja rozgorzała po publikacji na łamach „Lancetu” w 2010 roku metaanalizy 13 badań Sattara i wsp.[22] Do analizy włączono badania, w których uczestniczyło więcej niż 1000 pacjentów, a czas obserwacji był dłuższy niż rok, wykluczono zaś badania z chorymi po przeszczepach lub hemodializowanych. Metaanaliza objęła w sumie 91 140 uczestników. W czasie obserwacji, trwającej średnio cztery lata, u 4278 osób ujawniła się cukrzyca – u 2226 pacjentów leczonych statyną i 2052 zakwalifikowanych do leczenia kontrolnego. Leczenie statynami było związane ze statystycznie istotnym 9-proc. wzrostem ryzyka wystąpienia cukrzycy (OR 1,09 [95 proc. CI 1,02-1,17]). Analizując szczegółowo wyniki poszczególnych badań, zaobserwowano, że w dwóch programach częstość rozwoju cukrzycy u osób przyjmujących statyny była bardzo wysoka. We wspomnianym już wcześniej badaniu JUPITER wyniosła 26 proc. W badaniu PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), u osób w średnim wieku 76 lat leczonych prawastatyną lub placebo w profilkatyce pierwotnej i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych przez 3,2 roku, wykazano 32-proc. względny wzrost ryzyka cukrzycy.[23] Metaregresja udowodniła, że ryzyko rozwoju cukrzycy było najwyższe u pacjentów w wieku podeszłym, niezależne od BMI, stężenia LDL-C, jak również w grupach poddanych intensywnemu leczeniu hipolipemizującemu. Nie odnotowano natomiast różnic we właścowościach diabetogennych między lipofilnymi i hydrofilnymi statynami. Zgodnie z wynikami, podwyższone ryzyko utrzymywało się, gdy analizę ograniczono jedynie do badań z grupą kontrolną placebo i gdy badanie JUPITER[15] oraz badanie populacyjne pacjentów japońskich – MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese)[24] – zostały z analizy wykluczone.

Dane porównujące występowanie cukrzycy w zależności od rodzaju stosowanej statyny wskazują na pogorszenie metabolizmu glukozy przy stosowaniu dużych dawek, szczególnie simwastatyny. W metaanalizie Watersa i wsp. obserwowano niewielkie nieistotne statystycznie zwiększenie ryzyka cukrzycy, w trakcie leczenia atorwastatyną.[25]

Z punktu widzenia praktyki klinicznej najbardziej istotne wyniki otrzymano w metaanalizie Preissa i wsp., w której wykazano, że intensywne leczenie hipolipemizujące z zastosowaniem statyn wiąże się z wyższym, choć nieistonie, o 12 proc., ryzykiem rozwoju cukrzycy (OR = 1,12; 95 proc. CI: 1,04-1,22; p = 0,60), w porównaniu z leczeniem mniejszymi dawkami, ale jednocześnie istotnie zmniejsza ryzyko głównych incydentów S-N o 16 proc. (OR = 0,84; 95 proc. CI: 0,75-0,94; p = 0,004).[26]

W ten oto sposób udowodniono, że redukcja ryzyka S-N, w wyniku intensywnego leczenia statynami, istotnie przewyższa ryzyko wystąpienia cukrzycy. Obliczono, że jeden przypadek cukrzycy będzie można rozpoznać na 498 osób intensywnie leczonych statynami przez rok, podczas gdy brak wystąpienia incydentu S-N u jednego pacjenta na 155 chorych. Oznacza to prawie czterokrotnie większą korzyść stosowania statyny. Sattar i wsp. podkreślili, że leczenie statyną 255 pacjentów przez cztery lata wyindukuje jeden przypadek cukrzycy i zapobiegnie 5,4 zgonom sercowym lub zawałom mięśnia sercowego na każde zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 1 mmol/l.[22]

W 2013 roku Waters i wsp. porównali wpływ intensywnego (80 mg/d.) i standardowego (10 mg/d.) leczenia atorwastatyną na redukcję ryzyka S-N i zwiększenie ryzyka cukrzycy u pacjentów w zależności od występowania czynników ryzyka cukrzycy takich jak: stężenie triglicerydów (TG) > 150 mg/dl, stężenie glukozy na czczo ≥ 100 mg/dl, wskaźnik masy ciała > 30, nadciśnienie tętnicze.[27] Wykazano, że intensywne leczenie nie zwiększa ryzyka wystąpienia cukrzycy u chorych bez czynnika ryzyka lub z jednym czynnikiem ryzyka, zwiększa zaś to ryzyko o 24 proc. w przypadku współwystępowania przynajmniej dwóch czynników ryzyka. Nie można jednak pominąć faktu, iż w każdej z tych grup leczenie istotnie zmniejszyło ryzyko S-N.

Uwaga na kobiety w okresie pomenopauzalnym

Do grup zwiększonego ryzyka rozwoju statynozależnej cukrzycy obok pacjentów w wieku podeszłym można zaliczyć kobiety w okresie pomenopauzalnym, u których w wyniku niedoboru estrogenów dochodzi do zaburzeń lipidowych.

Subanaliza badania WHI (Women’s Health Initiative) wykazała o 48 proc. istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia cukrzycy w tej właśnie grupie chorych.[28] Do badania zakwalifikowano 153 840 kobiet, u których w momencie rozpoczęcia badania nie wykryto cukrzycy (7,04 proc. tych kobiet przyjmowało w tym czasie statyny). Podczas łącznego czasu follow-up, który wyniósł 1 004 466 osobolat, odnotowano 10 242 przypadki cukrzycy. Badacze wykazali, że przyjmowanie statyny, niezależnie od rodzaju preparatu, w momencie rozpoczęcia badania wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy (HR = 1,71; 95 proc. CI [1,61-1,83]). W analizie wieloczynnikowej HR wyniósł 1,48 (95 proc. CI [1,38-1,59]). Badanie to jednak należy interpretować niezmiernie ostrożnie, ponieważ miało ono istotne ograniczenia. Po pierwsze oceniało wyłącznie kobiety w okresie pomenopauzalnym, w wieku > 50. r.ż. i nie analizowało niezależnego wpływu zespołu metabolicznego na rozwój cukrzycy. Populacja przyjmująca statynę stanowiła niecałe 10 proc. badanej grupy. Konsekwencją badania WHI była wspomniana na początku rozdziału rekomendacja FDA sugerująca zachowanie ostrożności w związku z ryzykiem zwiększenia stężenia glukozy na czczo i HbA_1c u chorych przyjmujących statyny.[29]

Podsumowanie

1. Wyniki metaanaliz dotyczące związku statyn z rozwojem cukrzycy należy interpretować bardzo ostrożnie i nie wyciągać pochopnych wniosków co do unikania stosowania tych leków w codziennej praktyce.

2. Należy podkreślić, że wszystkie obecne rozważania i dyskusje na temat stosowania lub niestosowania statyny ze względu na ich właściwości diabetogenne dotyczą wyłącznie pacjentów w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

3. U chorych po przebytym incydencie (np. udarze mózgu, zawale mięśnia sercowego) stosowanie statyn jest bezwgzlędnie konieczne, chyba że zdiagnozowana została nietolerancja tychże leków.

4. W prewencji pierwotnej przed włączeniem statyn powinno się bardzo wnikliwie ocenić stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści.

5. Nie budzi wątpliwości, że u pacjentów z grupy średniego i wysokiego ryzyka korzyści ze stosowania statyn, pod postacią redukcji incydentów sercowo-naczyniowych, znacznie przewyższają ryzyko wystąpienia cukrzycy (według zaleceń ESC/EAS).

6. Mniej oczywiste wydaje się to u chorych z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym (< 1 proc. w oparciu o tabele SCORE). Tego rodzaju terapię można rozważyć tylko wówczas, gdy LDL-C jest powyżej 190 mg/dl, pomimo intensywnych interwencji niefarmakologicznych.

7. Nadal znacznie rozsądniejsze niż przyjmowanie statyn do końca życia w tej grupie chorych jest promowanie zdrowego stylu życia.