Insulinoterapia u pacjentów z cukrzycą typu 2

Rozpoczynając insulinoterapię u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, należy stosować ustrukturyzowany program edukacji pacjentów w zakresie technik wstrzykiwania insuliny, diety, samokontroli, docelowych wartości glikemii oraz postępowania w hipoglikemii. Istotne jest utrzymanie leczenia metforminą u osób bez przeciwwskazań lub nietolerancji oraz zweryfikowanie konieczności i wskazań do stosowania innych leków przeciwhiperglikemicznych.

Autorzy zaleceń wskazują na różne możliwości rozpoczęcia insulinoterapii zależnie od potrzeb pacjenta:

• insulina izofanowa o przedłużonym działaniu (NPH – neutral protamine Hagedorn) 1 lub 2 razy dziennie
• insulina NPH oraz insulina krótko działająca oddzielnie lub w formie mieszanki, szczególnie jeśli HbA_1c przekracza 9,0%
• analog długo działający: glargina lub detemir jako alternatywa dla insuliny NPH u chorych z epizodami hipoglikemii lub w celu redukcji liczby wstrzyknięć
• dwufazowy analog insuliny u chorych z hiperglikemią poposiłkową lub u pacjentów niezachowujących odstępu między podaniem insuliny a spożyciem posiłku albo u których występują hipoglikemie.

Wskazane jest rozważenie zmiany insuliny NPH na analog długo działający detemir lub glargina w przypadku cukrzycy typu 2 u pacjentów, którzy:

• nie osiągają docelowej wartości HbA_1c z powodu istotnych klinicznie epizodów hipoglikemii lub
• doświadczają istotnych klinicznie epizodów hipoglikemii, stosując insulinę NPH, niezależnie od wartości HbA_1c lub
• wymagają redukcji liczby wstrzyknięć ze względów socjalnych.

Kolejnym krokiem w insulinoterapii pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazalną jest zwykle dołożenie do bazy insuliny doposiłkowej. Autorzy zaleceń podkreślają konieczność monitorowania wskazań do terapii baza-plus u pacjentów stosujących insulinę bazalną. Natomiast chorych przyjmujących mieszankę insulinową lub dwufazowy analog insuliny należy oceniać pod kątem konieczności kolejnego wstrzyknięcia krótko działającej insuliny przed posiłkami lub zmiany na schemat baza-bolus, jeśli kontrola glikemii pozostaje niewystarczająca. Połączenie agonisty receptora GLP-1 z insuliną powinno być proponowane w opiece specjalistycznej.

Przewlekła choroba nerek

Zgodnie z wytycznymi NICE u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) powinno się stosować inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor) lub bloker receptora angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers), jeśli stosunek stężenia albuminy do kreatyniny (ACR – albumin-creatinine ratio) wynosi ≥3 mg/mmol. Dawkę leku należy stopniowo zwiększać do maksymalnej tolerowalnej.

Nowością w zaleceniach są wskazania do stosowania inhibitorów SGLT2 u chorych z PChN. Jeśli ACR przekracza 30 mg/mmol lub nawet jeśli jest w granicach 3-30 mg/mmol, należy rozważyć w terapii flozynę, w zależności od rejestracji poszczególnych cząsteczek leków z tej grupy. W wytycznych pokreślono mocne dowody z randomizowanych badań klinicznych świadczące o tym, że inhibitory SGLT2 zmniejszają ryzyko zarówno progresji PChN, jak i śmiertelności i incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych osób z cukrzycą typu 2 i PChN. Zwrócono też uwagę na korzystne efekty u pacjentów w obu przedziałach albuminurii oraz na istotne zmniejszenie kosztów terapii chorych. Autorzy mają nadzieję, że zalecenia doprowadzą do istotnej zmiany w praktyce i inhibitory SGLT2 będą przepisywane szerzej w cukrzycy typu 2. Ich zdaniem istnieje prawdopodobieństwo długoterminowej oszczędności kosztów dzięki spowolnieniu postępu PChN i zmniejszeniu liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Powikłania oczne

W przypadku rozpoznania cukrzycy typu 2 u osób dorosłych lekarze pierwszego kontaktu powinni niezwłocznie skierować pacjenta na przesiewowe badanie okulistyczne, a w dalszym przebiegu cukrzycy zachęcać pacjentów do przeprowadzania regularnej oceny. Nagłe pogorszenie lub utrata widzenia, rubeoza tęczówki, krwotok do ciała szklistego lub odwarstwienie siatkówki powinny skłonić pacjenta do pilnego kontaktu z okulistą.

Komentarz

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w terapii cukrzycy typu 2. Wprowadzenie nowych grup leków, znacznie zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe, pociągnęło za sobą od 2018 r. stopniową zmianę zaleceń towarzystw diabetologicznych w zakresie postępowania u chorych na cukrzycę typu 2. Zgodnie z wytycznymi towarzystw naukowych po rozpoznaniu cukrzycy typu 2, jeśli nie występują u chorego przeciwwskazania, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie metforminą. W przypadku pacjentów, u których cukrzyca współistnieje z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym, dowody naukowe wskazują na to, że do metforminy należy dołączyć analog GLP-1. Przy obecności niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek pierwsza terapia skojarzona powinna składać się z metforminy i inhibitora SGLT2. Takie postępowanie terapeutyczne, zgodnie z wytycznymi, powinno być prowadzone niezależnie od wyjściowej wartości HbA_1c. Są to obowiązujące rekomendacje zawarte w wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA – American Diabetes Association), Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD – European Association for the Studies in Diabetes) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD). Jednak w opublikowanej w listopadzie 2021 r. aktualizacji wytycznych NICE nie rekomenduje się aż tak jasno wczesnego włączania nowych grup leków. Podkreśla się natomiast pierwsze miejsce metforminy oraz konieczność dołączania kolejnych grup leków.

Jedna z kluczowych aktualizacji wytycznych NICE 2021 dotyczy miejsca inhibitorów SGLT2 w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2, ze szczególnym uwzględnieniem przewlekłej choroby nerek. Leki te mają być stosowane na każdym etapie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, o ile pozwalają na to możliwości rejestracyjne, zarówno w monoterapii (w przypadku przeciwwskazań lub nietolerancji metforminy), jak i terapii podwójnej i potrójnej oraz w połączeniu z insuliną. Dodatkowo powinny być one dołączane do ACEI lub ARB u chorych z PChN. Efekt nefroprotekcyjny flozyn u chorych na cukrzycę typu 2 wynika zarówno z poprawy wyrównania metabolicznego, jak i z efektu hemodynamicznego. Za najważniejszy mechanizm uważa się jednak pobudzenie odruchu cewkowo-kłębuszkowego: zwiększony ładunek sodu docierający do plamki gęstej pobudza skurcz tętniczki doprowadzającej, co obniża ciśnienie śródkłębuszkowe. Jest to mechanizm synergistyczny z działaniem ACEI rozszerzających naczynia odprowadzające w kłębuszku. Inhibitory SGLT2 zmniejszają zużycie tlenu przez komórki cewek bliższych w związku z mniejszym zapotrzebowaniem na energię zużywaną do reabsorpcji glukozy i sodu oraz nasilają ekspresję czynnika indukowanego hipoksją (HIF – hypoxia-inducible factor). Początkowo flozyny mogły być stosowane przy eGFR >60 ml/min/1,73m². Obecnie, po opublikowaniu wyników nowych randomizowanych badań klinicznych, leki z tej grupy można stosować w coraz niższych przedziałach eGFR. W takiej sytuacji leki nie wpływają już tak korzystnie na stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy, ale przynoszą korzystne efekty hemodynamiczne i nefroprotekcyjne, nadal prowadzą do zmniejszenia masy ciała i ciśnienia tętniczego. Co więcej, inhibitory SGLT2 zyskały rejestrację do stosowania u chorych bez cukrzycy z PChN lub w przypadku rozpoznania niewydolności serca. Zalecenia PTD rekomendują stosowanie inhibitorów SGLT2 u chorych z PChN i wskazują na możliwości rejestracyjne stosowania poszczególnych cząsteczek.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w zaleceniach na 2022 r. wskazuje docelową wartość hemoglobiny glikowanej mniejszą bądź równą 7,0% u większości chorych z cukrzycą typu 2. U pacjentów z chorobą trwającą mniej niż 5 lat powinniśmy dążyć do niższych glikemii, przyjmując jako cel HbA_1c ≤6,5%. Jedynie u pacjentów w wieku podeszłym, z długotrwałą cukrzycą i istotnymi powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał mięśnia sercowego i/lub udar) i/lub licznymi chorobami współistniejącymi celem terapii powinna być HbA_1c ≤8,0%. Wytyczne NICE wskazują na takie same cele glikemiczne u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą. Według autorów intensyfikacja terapii powinna następować wtedy, gdy pacjent osiągnie wartość HbA_1c 7,5%, a celem powinna być wartość 7,0%. Wytyczne NICE nie podkreślają jednak odrębności terapii u chorych obciążonych wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, co jest strategią ogólnie przyjętą na świecie, w tym w Polsce. Autorzy brytyjscy kładą nacisk na stosowanie inhibitorów SGLT2 na każdym etapie choroby, dużo mniejszą rolę przypisując agonistom receptora GLP-1. Z pewnością pozycja tych leków zostanie wzmocniona w kolejnej aktualizacji wytycznych NICE. Natomiast spójnie z zaleceniami towarzystw światowych autorzy wytycznych NICE podkreślają konieczność indywidualizacji terapii oraz edukacji, w szczególności na etapie inicjacji oraz intensyfikacji insulinoterapii. Ciekawą koncepcją jest odsyłanie czytelników do odrębnych stanowisk, chociażby w zakresie terapii nadciśnienia tętniczego czy chirurgii bariatrycznej.

Tworzenie wytycznych krajowych dotyczących postępowania z osobami chorymi na cukrzycę uwzględnia postęp w diabetologii, wyniki randomizowanych badań klinicznych i eksperymentalnych oraz dane z obserwacji klinicznych i rejestrów cukrzycy. Tak jest w przypadku publikowanych corocznie zaleceń PTD. Wytyczne są dostosowane do specyfiki terapii w danym kraju, tak jest też z pewnością w przypadku rekomendacji NICE. Będąc głosem w dyskusji nad strategią terapii, zalecenia towarzystw naukowych mają na celu poprawę profilaktyki, diagnostyki i leczenia cukrzycy.